傳統醫藥調節腸道微生物與皮膚老化關系的研究進展

趙 倩， 王 蕭

(廣州中醫藥大學實驗動物中心， 廣東 廣州 511400)

皮膚老化是生命活動的自然規律，也是機體老化的一部分。皮膚老化包括表皮層、真皮層以及皮下脂肪層的老化。盡管皮膚老化的機制復雜，影響因素眾多，干預老化的手段豐富多樣，但腸道微生物狀態與皮膚老化密切相關，臨床價值逐漸顯現。近年的研究表明傳統中藥對腸道微生物的調控可顯著影響皮膚健康狀態及老化速度。傳統醫藥通過干預腸道微生物的方式，在皮膚老化的治療中作用日益顯著。

1 皮膚衰老的常見原因及基本病理改變

皮膚老化隨著年齡的增長逐漸顯現。老化導致電解質紊亂、膠原蛋白分解增加，體溫及體液調節功能失調，屏障、免疫監督功能減弱，維生素D等營養物質合成能力降低。皮膚老化可分為外源性老化和內源性老化，外源性老化主要由紫外線照射(ultraviolet radiation，UVR)引起，又稱為光老化。紫外線輻射誘導彈性蛋白基因損傷，使彈性膠原纖維紊亂和異常沉積，導致皮膚衰老相應的臨床表現和病理改變。內源性老化即自然老化，主要與年齡正相關。不同于光老化，自然老化過程皮膚全層都會發生退行性改變，包括表皮老化，真皮老化以及脂肪老化，而真皮層的變化最明顯[1]。自然老化過程中，真皮細胞外基質(extracellular matrix，ECM)中多種膠原的減少和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)增加，過度表達的MMPs會加速膠原蛋白的分解，導致皮膚膠原含量減少，皮膚組織內部結構變化，如厚度變薄、角質層代謝變慢、基底層疏松、真-表皮連接不緊密、真皮乳頭扁平等，同時皮膚附屬器官如皮脂腺、汗腺和毛囊均發生不同程度的萎縮，外部直觀表現為皮膚松弛、無光澤、彈性降低、皺紋增加、色素沉著等[2]。

2 腸道微生物與皮膚老化

近年研究逐漸證實，腸道微生物對人體健康狀態和疾病的發生發展起著重要的調控作用，被稱為“第二基因組”，其主要作用方式包括腸道微生物本身以及微生物自身基因組DNA轉錄和翻譯的蛋白質和代謝物對人體生命活動的影響[3]。腸道微生物參與皮膚老化，對維持皮膚穩態有重要影響，菌群失調則會對皮膚功能產生負面的影響。腸道內的氨基酸發酵產生大量的代謝產物，包括胺、酚類、吲哚類和含硫化合物等有毒物質。其進入循環系統后，在皮膚中積累，阻礙表皮分化并破壞皮膚屏障完整性，加速皮膚老化。而腸道微生物代謝終產物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)如丁酸等則可通過抑制炎癥細胞的增殖、遷移，粘附和細胞因子產生抑制免疫反應，從而抑制皮膚老化的進展[4]。腸道微生物使中藥的有效成分在腸內吸收轉化率增加，增加中藥的療效。防治皮膚疾病的中藥經口服后多以結合型的苷類物質存在，親脂性低，經腸道微生物分泌的酶類物質水解后變為游離苷元，脂溶性增加，腸內吸收率增加，水解脫去的糖基又為菌群提供生長所必須的碳源，中藥為其提供營養物質進而改善腸道微生物的生長狀態，促進延緩皮膚的老化。人體老化的同時伴隨著腸道的老化，而腸道的老化又加快了皮膚老化。腸道老化的特征是腸道微生物多樣性降低，有益菌減少而兼性厭氧菌增多，所以益生菌補充劑的干預可以有助于改善皮膚老化的癥狀，目前在改善皮膚老化應用中已經得到確切的療效。中藥益生菌結合了益生菌和中藥的優勢，通過改善人體內腸道益生菌的微生態環境，調整陰陽，扶正祛邪，即扶持有益菌群在人體內繁殖，抑制致病菌和致病因子，提高人體雙向調節能力，達到增強人體免疫功能的目的。

3 傳統醫藥調節腸道微生物與表皮老化

皮膚由表皮、真皮及皮下組織附屬器官等構成。表皮層由外至內依次為角質層、透明層、顆粒層、棘細胞層、基底層。表皮中含有大量的毛細血管、淋巴管、神經末梢和觸覺小體等感受器，其豐富的天然保濕因子和脂質包括膽固醇、神經酰胺、脂肪酸等成分可以保持皮膚水潤，減少紫外線穿透，起到屏障作用。當位于最外層的角質層脫落時，基底層的細胞則補充上來形成新的角質層。角質層細胞內8～10 nm的角蛋白張力細絲填充在富含組氨酸的蛋白質的透明角質中。細胞相互嵌合，細胞間隙中充滿角質小體顆粒釋放的脂類物質-板層脂質，形成一種“磚和砂漿”的天然屏障，防止紫外線穿透深層皮膚。

隨著年齡的增長，基底角質形成細胞減少，表皮變薄，具有潤膚功能和抑菌效果的脂質產量下降導致皮膚干燥和炎癥[5]。因此老年人群的干燥癥，瘙癢癥和皮膚刺激性炎癥發生率增加。西藥治療老年皮膚瘙癢、干燥尚無特效藥物。而中藥與腸道微生物相互作用，從根本上解決問題，具有較為獨特的優勢。 中醫理論認為治風先治血、血行風自除，老年皮膚瘙癢癥治療應補血活血。動物實驗結果表明，黃芪桂枝五物湯可以減少小鼠皮膚瘙癢次數及持續時間，通過增強皮脂腺功能，使皮質分泌增多、皮膚含水量增加、皮膚水化作用增強而改善干癢癥狀[6]。黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗組成，具有益氣溫經、和血通痹的功效。藥理學顯示經過胃腸微生物發酵后的黃芪可通過促進皮膚成纖維細胞的增殖和抑制β半-乳糖苷酶的活性發揮抗衰老的作用，桂枝中含有的肉桂酸在經十二指腸和回腸的發酵和吸收后發揮最大療效，芍藥中的芍藥苷可顯著促進嗜酸乳桿菌和糞腸球菌等益生菌的增殖[7]。《注解傷寒論》記載：“膚硬者，營血不濡也”，表明陰血不足易導致干燥、瘙癢、皸裂等血不養膚之證。而脾胃為“后天之本”，是營血化生的物質基礎，脾胃生理功能受損，則氣血乏源,肌膚甲錯,老相叢生。中醫藏象學說與腸道微生態的關聯研究顯示，脾胃功能正常的基礎是腸道微生態的平衡[8]。以上基礎及臨床研究證實，腸道微生物狀態與皮膚衰老密切相關，且中藥方劑可有效調節腸道微生物以改善皮膚病理狀態，延緩表皮衰老，上述研究再次印證了中醫理論中脾胃-腸-皮膚的關系。

4 傳統醫藥調節腸道微生物與真皮老化

真皮是指位于表皮下，皮下脂肪上方的部分，主要由膠原纖維，彈力纖維，網狀纖維和無定型基質等結締組織構成。真皮含有豐富的胞外基質、血管、淋巴管、毛囊、汗腺和皮脂腺等，負責膠原蛋白和其他基質蛋白(如纖連蛋白，彈性蛋白和聚糖)的合成和分泌到細胞外環境，從而維持皮膚的彈性強度和抵抗外部干擾的能力。膠原蛋白種類較多，常見類型為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅺ型。I型膠原蛋白是皮膚中最豐富的結構蛋白，約占80%。電鏡下觀察發現隨著時間的推移膠原纖維降解程度逐步積累致其真皮結構發生變化，即上層真皮中聚集無定形彈性蛋白的物質，最終導致彈性下降。紫外線可減少I型膠原的合成，使皮膚松弛，皺紋增加。因此在護膚品中添加或注射膠原蛋白，可達到保濕、抗皺的目的[9]。

大鼠研究顯示，益胃湯可預防和延緩氧化損傷作用導致的皮膚衰老，益胃湯灌胃后的大鼠體表皮膚組織含水量和皮膚彈性得到顯著提升，可以改善真皮老化[10]。益胃湯由北沙參、玉竹、生地、麥冬等中藥組成，生地黃中多糖成分是腸道重要益生元，環烯醚萜苷類成分可增強外周T淋巴細胞的作用，抑制血管內皮炎癥。麥冬能清除體內自由基，促進皮膚膠原蛋白合成，麥冬多糖具有抗皮膚衰老的作用[11]。益胃湯出自《溫病條辨》，具有養陰益胃功效，治療胃陰不足導致的諸癥。《脾胃論·大腸小腸五臟皆屬于胃胃虛則俱病論》中提到“大腸主津，小腸主液，大腸、小腸受胃之榮氣，乃能行津液與上焦，灌溉皮毛，充實腠理”，說明皮膚、大腸、小腸的生理功能依賴于脾胃所化生的營氣的滋養，胃陰不足，營氣缺失，大小腸功能失調，津液不能上呈皮膚，則皮毛枯槁加快老化。而胃的生理功能依賴于腸道微生態的平衡[8]。益胃湯通過調節腸道微生物滋補胃陰，改善腸道內環境療效明顯，臨床用其治療痤瘡等皮膚疾病有很好的療效[12]。

益生菌通過分泌酶類物質，提高中藥藥效成分的生物利用度而提高藥效。研究證實在適宜的臨床劑量下，杜仲葉可通過促進益生菌保加利亞乳桿菌的生長來實現對致病菌金黃色葡萄球菌的抑制作用，優化腸道微生物結構，發揮其調補肝腎的補益作用，進而治療由此菌引發的痤瘡[13]。然而保加利亞乳桿菌是如何對表皮金黃色葡萄球菌起到抗菌作用并抑制痤瘡的發生過程，目前仍需進一步研究。中藥在抑菌的同時也間接增加了益生菌群的豐度轉化，參與抗炎過程而維持皮膚微生態平衡。現已證實多種中藥具有直接抗菌作用，如黃連、金銀花、大黃、夏枯草、虎杖、何首烏、地榆和佛手等有效部位對金黃色葡萄球菌具有較好的抑制作用[7]。中醫理論認為，此類具有抗炎效果的藥物性狀苦寒，會耗傷正氣，刺激脾胃，應做到癥狀改善即刻停藥。

5 傳統醫藥與皮膚脂肪老化

衰老可以引起脂肪的重新分布，導致皮下與內臟脂肪比率降低。當皮膚暴露于紫外線照射下，也會引起老化的皮下脂肪在面部之間的重新分配，導致面部衰老。真皮內脂肪組織(dermal white adipose tissue,dWAT) 是位于真皮網狀層正下方的一層白色脂肪組織。研究表明dWAT在皮膚的生理病理過程中發揮著重要的作用，可以保護皮膚免受感染和延緩纖維化進展，介導皮膚免疫應答以及對抗皮膚衰老。dWAT在發生反應性脂肪生成的過程中，可抑制金黃色葡萄球菌抗菌肽的mRNA與其轉錄合成的蛋白質表達增加，進而抑制感染皮膚中細菌的增殖，保護皮膚。研究證實，小鼠皮膚僵硬程度與 dWAT 厚度呈負相關，而皮膚僵硬、失去彈性是其老化的重要特征。dWAT 的結構隨著老化而改變，細胞數量減少，膠原蛋白流失，厚度不斷下降，彎曲能力下降，致抗皺穩定性降低，與真皮層發生機械相互作用進一步促進皮膚褶皺。紫外線輻射可誘導脂肪細胞-肌成纖維細胞轉變( adipo-cyte-myofibroblast transition,AMT)，局部的成纖維細胞向纖維化方向分化，取代脂肪組織。紫外線照射導致皮下脂肪組織的流失進而引發膠原蛋白的流失加速、合成減少，皮膚老化加速。由此可見，dWAT 在皮膚光老化中也發揮著重要作用[14]。

dWAT在對抗皮膚衰老，避免有害因素對其損傷的過程中具有重要作用，但其很容易受到機體內的活性氧氧化，老化加速，彈性喪失。自由基是人體內氧化能力非常強的活性氧之一。其氧化皮膚脂肪組織，最終生成有害產物丙二醛(MDA)。MDA具有很強的交聯作用，使皮膚硬化，彈性降低。然而dWAT在機體的含量及代謝狀態可被中藥方劑調節。這要得益于中藥強大的抗氧化作用。研究表明人參皂苷F2能降低體內MDA水平，并提高細胞內超氧化物歧化酶(SOD)的水平[15]；SOD為體內對抗活性氧的重要分子，能有效降低活性氧對機體的氧化損傷作用，延緩脂肪老化，改善皮膚彈性。此外，中藥絞股藍具有顯著的抗皮膚衰老作用，其主要通過抗氧化，緩解內質網應激對皮膚的損傷作用。而內質網應激是內源性活性氧來源的主要途徑，同時高水平的活性氧能夠促進脂肪細胞的凋亡。絞股藍有效成分七葉膽苷Ⅹ、Ⅶ能夠通過減輕內質網應激過程進而顯著緩解UV造成的皮膚老化。目前有關這方面的報道較少，還需深入研究。

6 中藥調節腸道微生物與皮膚光老化

皮膚反復暴露在陽光下導致皮膚持續的結構和功能缺陷。UV照射引起皮膚光老化的損傷機制復雜，其中氧化應激在UV照射引發的皮膚細胞外基質改變中起著核心作用。在陽光直射下，UV通過發色團在氧分子的作用下產生一系列氧化產物和自由基氧(ROS)，激活NF-kB(核因子kB)細胞外調節蛋白激活酶(ERK)等通路；經紫外線照射30～60min時，表皮和上層真皮中的MAPK磷酸化轉錄因子c-Jun被激活并持續24h。活化的c-Jun與c-Fos結合活化AP-1轉錄因子復合物，活化的AP-1通過刺激MMP-1、MMP-3和MMP-9等幾種膠原蛋白降解酶的轉錄，編碼前膠原Ⅰ和Ⅲ的基因，促進膠原蛋白的降解。紫外線輻射在多個水平上調節轉化生長因子-β(TGF-β)，進而刺激膠原Ⅰ和Ⅲ并減少MMP-1轉錄。TGF-β是膠原穩態的重要調節劑，而葛根能夠直接作用于以上通路。研究顯示其有效成分葛根素能夠清除自由基、減少過氧化物對細胞的損傷。葛根發酵液相較于葛根水提液，降低MMP-1含量及增加I型膠原含量的作用更為顯著，所以葛根經腸道微生物發酵后能更好的發揮抗氧化性及抗衰老功效[16]。

基于中醫理論辨證施治，從1985年中醫用補法治療皮膚疾病至今，已積累了大量的臨床證據，補益營衛方由人參、生黃芪、炙甘草等組成，其對抗皮膚衰老療效明確。現已證實補益營衛方促進纖維細胞c-Jun基因表達，影響整合素β1、P63的表達，抑制衰老表皮結構蛋白K17、K18蛋白及mRNA表達而延緩皮膚衰老[17]。其中黃芪調節腸道微生物，促進益生菌生長，抑制放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門等菌群的數量進而改善皮膚炎癥；炙甘草能促進腸內有益菌La的生長。大鼠實驗證實，十全大補湯配伍不同劑量肉桂可以通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、清除細胞內活性氧的途徑，對氧化損傷大鼠真皮成纖維細胞起到保護作用，減少氧化應激對纖維細胞的損傷[18]。肉桂醛是肉桂揮發油的主要活性成分，小鼠研究發現肉桂醛能抑制腸內白念珠菌增殖，減少促炎因子TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8的分泌，促進抗炎因子IL-10的表達，影響NF-kB通路的轉導，增強腸黏膜屏障功能，這對抗生素、糖皮質激素等耐藥的患者有重大意義，在對抗皮膚衰老過程中，中藥方劑具有明確的作用，可作為延緩皮膚衰老的重要手段[19]。

7 展 望

腸道微生物群參與皮膚老化的過程。目前已明確腸道微生物成分的變化與皮膚老化關系密切，但是其潛在的作用機制尚不夠明確。益生菌治療皮膚老化問題已經被廣泛應用于臨床治療方案中，而中藥益生菌雖然現在已經被證明有利于延緩皮膚老化，但其對菌群系統的調節機制研究甚少，其副作用和安全性仍有待進一步明確。基于哲學發展而來的中醫思維及增強正氣的治療理念在治療皮膚衰老實踐中初顯成效，但相關機制仍需進一步研究方可獲得更廣泛的臨床前景。