抗血栓治療引起出血并發癥的研究進展

天津市靜海區醫院（301600）王偉

通常情況下，人體存在動態平衡且復雜而完備的抗凝與止血機制，機體在正常情況下既不會發生溶血反應而出血，也不會發生血液凝固而形成血栓[1]。當機體發生疾病或啟動凝血機制后，血管內的凝血因子被激活，形成連鎖反應，導致血小板聚集，因為血栓形成，進而阻塞血管導致供血區域組織發生缺血性損傷，甚至發生壞死[2]。根據解剖部位可以分為腦梗死、心肌梗死等。及早發現血栓栓塞性病變，并及時進行溶栓治療時挽救瀕死組織的重要方法。但溶栓治療是一把雙刃劍，在治療疾病（栓塞）的同時也增加了出血的風險。如何在保證抗凝效果的同時減少出血危險性是臨床一個亟待解決的重要問題[3][4][5]。因此，本文對目前臨床上應用的常見抗凝藥物抗血栓治療過程中發生出血風險的相關因素、出血機制、出血特點及相應的治療進行一簡要綜述，以期為臨床藥物合理應用提供一定的參考和依據。

1 抗血栓藥物作用機制及副作用研究

目前，臨床上應用最為廣泛的抗凝、抗血小板藥物為阿司匹林。阿司匹林是水楊酸制劑，最早用于解熱鎮痛。但后續研究發現它在機體內具有多種生物學功能，其中一項重要的藥理學為抗血小板聚集。當體內攝入一定量的阿司匹林后，可通過抑制COX2進而影響體內花生四烯酸及TXA2的合成[6][7]。后者在血栓形成過程中是不可或缺的因子。同時，阿司匹林還可抑制COX1，而COX1被抑制后，胃黏膜表面的前列腺素合成也同時被抑制，進而降低了其對胃黏膜的保護作用，由于胃黏膜在酸性條件下容易發生潰瘍，從而增加了胃出血的風險[8]。同時，阿司匹林為水楊酸制劑，本身就是酸性藥物，攝入后也會增加胃內的酸性條件，從而增加潰瘍風險。同時已有動物學相關報道顯示，阿司匹林抑制血小板聚集后，潰瘍面內微血管生成及修復亦可受到影響，從而增加了潰瘍愈合的時間，導致潰瘍出血的風險顯著增加[9]。近年來，阿司匹林已被制備成腸溶片，其主要在小腸內溶解吸收，大大降低了其因為胃潰瘍出血的風險。

氯吡格雷是臨床上另一個應用較為廣泛的抗凝藥物，其與血小板聯合應用的情況下，患者發生潰瘍出血的風險顯著增加，其機制與抑制血管內皮因子有關。氯吡格雷抑制潰瘍編碼新生血管內皮的形成，從而導致微血管生長緩慢，進而增加出血風險[10]。相關流行病學研究顯示，對患者采取雙抗治療的4周內發生較大出血和輕微出血的概率為1.3%和3.3%。長期應用雙抗超過1年，其重大出血事件的發生風險顯著增加[11]。因此，臨床上在應用雙抗治療血栓疾病或預防血栓發生時應權衡利弊，根據患者具體情況和風險評估決定抗凝方法，使患者最終從抗凝治療中獲益。

2 抗血栓治療引起出血的因素和特點

既往研究發現，在應用抗血栓治療的過程中，發生出血的患者往往具備一定的臨床或生物學特征，如年齡較高，酒精攝入史，吸煙史，A型血患者，既往有胃潰瘍病史等[12]。部分出血患者同時合并有肝腎功能異常、心功能減低等。具有這些因素的患者應用抗凝藥物時，其發生出血的風險顯著增加。目前國內對于需要進行抗血小板治療的患者推薦使用CRUSADE出血風險預測模型[13]。在該模型中，列舉并篩選出了抗血小板期間發生出血風險的高危因素，對這些高危因素進行控制或存在多個高危因素的患者進行密切監測或更換其他抗凝藥物可顯著降低患者服藥期間發生出血的風險。

對于不可轉復的長期房顫患者，應常規進行抗凝治療，患者在長期口服抗凝藥物可顯著降低附壁血栓脫落造成的梗塞性病變的發生風險。但長期服用抗凝藥物的同時也無疑增加了重大出血事件發生的風險。權衡出血與梗死的風險是房顫抗凝治療成功的關鍵。目前對于評估房顫抗凝出血風險大多采用HAS-BLED評分標準，積分≥3分者存在較高的出血風險，對于此類患者長期抗凝應持謹慎態度，必要時可考慮射頻消融治療，將房顫消除。此類房顫患者在抗凝中一旦發生重大出血事件（腦出血、消化道出血）等，往往預后較差。

3 抗血栓藥物臨床合理應用研究

喻征蔚[14]對阿司匹林與腦出血的危險性進行研討，研究255例短暫性腦缺血發作與腔隙性腦梗死患者治療情況，服小劑量阿司匹林（25～100mg/d）的觀察組與不服阿司匹林的對照組腦出血發生概率無明顯差別（P＞0.05）。服中大劑量阿司匹林（300～900mg/d）的觀察組與對照組的腦出血發生概率有明顯差別（P＜0.05）。Benavente等[15]報道也認為對腦缺血或腦梗死患者而言，應用小劑量阿司匹林在二級預防中不僅有效，而且可降低腦出血發生率，但服用較大劑量者或服用時間超過28個月者會增加腦出血發生的危險性。因此腦血管疾病預防治療中，應當應用小劑量阿司匹林進行二級預防，既有效避免腦血管病發生，又有效避免腦出血發生。國外文獻也顯示小劑量阿司匹林的服用可以使血小板功能受到抑制，但隨著抗血小板或抗凝強度的加大，出血的風險亦隨之增加[16]。

4 抗血栓藥物引起出血的治療

抗血栓藥物導致出血，應選用PPI、H2RA及胃黏膜保護劑，其中PPI為首選。因其可強效持久抑酸，快速促進血小板聚集。冠脈介入治療的患者，如發生活動性出血，則需要停用直至癥狀穩定。胃內pH值上升，胃蛋白酶活性下降，具有胃黏膜保護作用。胃內pH值上升可促進血小板聚集，從而起到預防上消化道出血作用[17]。

5 展望

目前臨床中應用的抗血栓藥物較多，且其作用機制各有不同，其臨床應用中的出血風險也存在一定的差異。抗血栓治療過程中應根據藥物的具體情況按指南推薦用藥方案進行抗血栓治療，并警惕相關出血并發癥的發生。提高抗血栓治療過程中的安全性。