血管性血友病因子在肝臟疾病中的研究現狀及進展

關雅蘭，曾維瓊通信作者，康娟

（重慶醫科大學附屬第二醫院 感染與肝病中心，重慶 400000）

0 引言

血管性血友病因子是血管內皮細胞及骨髓巨核細胞產生的一種具有黏附功能的大分子糖蛋白，靜息狀態下主要儲存在WP小體和血小板的α-顆粒內，在肝臟微循環障礙、新生血管形成中起著重要作用[1]。vWF與肝炎、肝硬化及其并發癥、肝臟腫瘤、肝衰竭、肝移植后因各種原因導致移植肝無功能的發生率等均有相關，對于肝病的嚴重程度、進展、療效應答及預后具有一定指導意義。

1 vWF的生理結構及功能

vWF的基因位于第12對常染色體的短臂末端12p13.2，基因全長約178kb。vWF mRNA經轉錄翻譯合成由2813個氨基酸組成的vWF前體。二個vWF前體裂解成的vWF單體在血管內皮細胞的內質網中形成二聚體，再在高爾基體中形成多聚體及超大型vWF[2]。合成的vWF一部分通過高爾基體持續性分泌入血，廣泛分布在肝、肺、脾、腸道和骨髓等組織器官中，主要儲存在內皮細胞的WP小體中。血小板中的vWF則由骨髓巨核細胞產生，儲存在血小板的α-顆粒中。vWF可促進血小板粘附和聚集到血管內皮細胞損傷部位，參與止血及血栓形成，是血栓性疾病的獨立危險因素。

2 vWF水平增高在肝臟疾病中的機制及作用

①vWF合成及釋放增多：正常人中肝竇內皮細胞肝臟活檢vWF表達呈陰性，而當肝臟受到損傷時，vWF表達呈陽性，考慮肝竇內皮細胞受損時，vWF被誘導合成增多。肝硬化時，肝內微血管增生及側支循環開放，導致血管內皮細胞面積擴大，vWF進一步合成增多。隨著肝硬化的不斷進展，肝臟受損時，肝臟合成凝血因子能力下降，脾功能亢進導致血小板減少，凝血功能的降低進一步誘導vWF合成增多以代償出血與凝血的平衡。當機體受到嗜肝性病毒、組胺、凝血酶、內毒素及白介素炎癥因子等物質刺激時，內皮細胞功能紊亂，導致vWF釋放增多[3]。此外，肝硬化患者的超氧化物歧化酶活性下降，破壞了自由基生成與清除的相對平衡，導致細胞內特定抗氧化酶活力明顯下降，造成血管內皮損傷及功能紊亂，進一步引起vWF釋放增加[4]。②vWF裂解及清除減少：ADAMTS13是使vWF裂解的一種金屬蛋白酶，主要由肝星狀細胞合成，肝臟損傷時ADAMTS13生成減少且活性下降，導致vWF裂解減少。vWF清除減少：肝脾巨噬細胞、浦肯野細胞在肝臟損傷時清除vWF能力下降。

3 vWF與在肝臟疾病中的進展

3.1 vWF與急、慢性肝炎。vWF水平在各種病因導致的急、慢性肝炎中較對照組明顯增高，且vWF可隨著肝臟細胞損傷程度的加重及肝纖維化分級的增高而增高。在肝臟損傷及時得到治療后，vWF水平可隨著各項肝臟炎癥指標的下降而降低，對肝臟炎癥恢復、免疫應答及病情預后有一定臨床指導意義。聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療基因1型、4型丙型肝炎的第12周，患者外周血vWF水平與早期病毒學應答指標聯合應用對丙肝持續病毒學應答的陽性預測值最高達88%，而治療期間vWF持續高水平表達則與停藥后復發顯著相關，可適當延長治療周期[5]。

3.2 vWF與肝纖維化、肝硬化。據估計，中國有多達700萬人患有肝硬化。肝臟微循環障礙、肝炎性血管生成在肝纖維化、肝硬化和肝硬化門脈高壓的發展中發揮著重要作用，而vWF是參與肝臟微循環障礙、調節新生血管形成的重要因子，有研究表明，vWF水平與肝靜脈壓力梯度、Child-Pugh評分和終末期肝病模型呈正相關，且能獨立預測肝硬化患者食管胃底靜脈曲張、自發性腹膜炎等并發癥的發生及臨床轉歸[6]。一項納入了286例的研究表明[7]，血漿vWF水平以315%為臨界值可以將肝硬化患者明確劃分為兩組，高于315%的肝硬化患者在隨訪53個月時死亡率為25%，遠遠小于vWF低水平肝硬化患者的15個月；在死亡率均為25%的情況下，vWF＞315%的肝硬化患者中位失代償或死亡時間為32個月，同樣遠低于此臨界值肝硬化患者的59個月。合并自發性腹膜炎的肝硬化患者血漿vWF水平明顯高于無自發性腹膜炎患者，且經有效的抗感染治療好轉后合并自發性腹膜炎患者血漿vWF水平較治療前明顯下降。vWF-Ag在臨床上可作為判定肝硬化患者門靜脈高壓及食管胃底曲張、自發性腹膜炎等并發癥風險的新型非侵入性標志物，并成為其潛在的治療目標。

3.3 vWF與肝臟腫瘤。肝細胞癌（HCC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率均排在前三位，而中國是全世界肝癌患者人數最多的國家。研究發現，vWF在發生HCC患者中較無HCC患者中明顯增高，且腫瘤組織和血漿中的vWF水平與肝癌的臨床病理分期密切相關,考慮其機制為vWF將腫瘤細胞連接到血小板上或直接與腫瘤細胞相互作用，促進對內皮表面的粘附和脈管系統的滲出從而促進腫瘤轉移[8]。同時，vWF高表達的腫瘤組織，血管新生程度增強并導致血管浸潤能力增強，可反映肝細胞癌的惡性程度及侵襲轉移能力。與非腫瘤對照組相比，肝癌患者中有21個異常表達蛋白，其中vWF表達與肝癌細胞侵襲、轉移相關，誘導vWF沉默后可明顯減少HCC細胞的在體外的侵襲遷移能力，提示vWF可能成為治療HCC的替代靶點。

3.4 vWF與肝衰竭。肝衰竭患者炎癥介質及內毒素增多導致血管內皮細胞活化及功能紊亂，引起vWF釋放增多。vWF特異性裂解酶ADAMTS13在肝臟合成減少，導致vWF的進一步增高。高水平的vWF與血小板過度結合，使得肝竇內血流處于血栓前狀態，并形成微血栓參與微循環障礙，進一步加重肝臟缺血缺氧，而肝臟細胞對于缺血、缺氧十分敏感。相比于急性/亞急性肝衰竭，vWF及VITRO評分（vWF：Ag/血小板計數）在慢加急性/亞急性肝衰竭時升高更為明顯，具有一定的臨床診斷價值。血漿置換可以起到清除vWF的作用，減少血小板粘附并改善肝臟微循環障礙，促進肝衰竭轉歸。持續監測肝衰竭血漿vWF可對判斷肝臟功能受損嚴重程度、疾病進展及預后有一定臨床價值。

3.5 vWF和肝移植。肝移植排斥反應主要是指受體在接受供體肝臟移植后，受體的免疫系統將移植肝視為異物，對移植肝進行攻擊、破壞和清除的一種免疫反應，急性排斥反應以細胞免疫為主。肝移植患者出現急性排斥反應前即可檢測到vWF增高，當出現排斥反應后vWF可進一步增高，部分患者術后一年仍高于正常人，且血栓形成、血管并發癥風險增加。vWF可參與肝移植后缺血再灌注、急性排斥反應、移植肝功能異常等多種肝臟疾病的病理生理過程[9]。肝臟缺血再灌注損傷、急性排斥反應的組織學改變均可表現為膽管炎及血管內皮炎癥，被激活的CD4/CD8細胞附著于血管內皮表面，或在血管內皮下浸潤，造成血管內皮損傷，vWF釋放增多并促使血小板聚集，參與移植肝術后血液高凝、肝臟微循環障礙及移植肝無功能的發生。

綜上所述，vWF作為肝臟微循環障礙、調節新生血管形成的重要調節因子，在各種急慢性活動性肝炎、肝硬化及并發癥、肝衰竭、肝臟腫瘤的侵襲及轉移中發揮著重要作用，且vWF的表達在一定程度上與肝臟疾病病情的進展、治療藥物的療效應答及預后相關，可成為治療肝臟疾病的重要靶點。但vWF在肝臟疾病中的細胞水平作用機制及其胞內信號轉導途徑仍不明確，需要我們進一步研究和探討。