耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分子流行病學及耐藥的研究進展

路明洋，孫剛

（1.內蒙古民族大學，內蒙古 通遼 028000；2內蒙古民族大學第二臨床醫學院/內蒙古林業總醫院 檢驗科，內蒙古 牙克石022150）

0 引言

葡萄球菌屬（staphylococcus）細菌廣泛分布與自然界，可導致多種化膿性感染，還可引發燙傷樣皮膚綜合征和毒性休克綜合征等疾病。臨床上常以是否產生凝固酶將葡萄球菌分為凝固酶陽性和凝固酶陰性的葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus，CONS），凝固酶陽性的葡萄球菌大多為金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus），凝固酶陰性的葡萄球菌常見表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌等。金黃色葡萄球菌感染嚴重影響著人類健康狀況，金黃色葡萄球菌是心內膜炎、菌血癥、骨髓炎和皮膚軟組織感染的常見病原菌。

19世紀80年代，首先在腿部膿腫的膿液中發現了金黃色葡萄球菌，隨后通過進一步的研究將其分離出來，研究發現，金黃色葡萄球菌在人類宿主和衛生保健環境中都適宜生長[1]。為了進一步更好的治療金黃色葡萄球菌感染，1960年左右第一種半合成的抗葡萄球菌青霉素被研發出來 ，在提供了短暫的緩解后便發現了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）[2]。事實上，有基因組證據表明，在抗葡萄球菌青霉素首次臨床應用之前，已經出現了甲氧西林耐藥情況[3]。MRSA的耐藥情況和流行病學在不斷變化，在這篇綜述中，主要對其進行了描述。

1 MRSA的分子流行現狀

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）現在在世界范圍內流行，包括20世紀60年代的HA-MRSA克隆，20世紀90年代中期的CA-MRSA克隆[4]。提到這些年份標志著MRSA菌株的正式開始，但在它們首次被報道之前，已經在自然界中存在了相當長的一段時間。自從1959年被發現以來，MRSA已經出現在不同的克隆中。

在我國，曾有研究發現34株OS-MRSA的mecC基因均為陰性，17株（50%）的分離株攜帶pvl基因。在鑒定出的9種spa類型和3種SCCmec類型中，spa t437-SCCmecV是優勢基因型，占分離株的47%（16/34）。選擇所有分離株進行MLST分析。ST338-t437-SCCmecV （32%；1/34）最常見，其次是ST59-t437-SCCmecIV/V（21%）；ST120-t8660SCCmecV（9%；3/34），經實驗證明，我國OS-MRSA分離株最常見克隆為ST338-t437-SCCmecV6[5]。在我國海南省，根據多位點序列分型（MLST）和spa分型分別鑒定了40種序列類型（STs），包括3種新STs（ST5489、ST5492和ST5493）和79種葡萄球菌蛋白A（spa）。ST398（14.1%，32/227）最普遍，ST398-MSSA的患病率在2013～2014年間（5.5%，5/91）和2018-2019年間（18.4%，25/136）顯著上升[6]。我國河南省金黃色葡萄球菌經mecA基因篩選后，MRSA的檢出率為38.5%，經SCCmec分型結果表明，SCCmecⅢ型占74.5%，SCCmecⅡ型占12.8%，SCCmecⅤ型占4.3%，未分型占8.5%[7]。隨著抗菌藥物的使用我國流行的MRSA與MSSA的分子分型也在不斷地發生變化：在2013～2016年于12個城市22家教學醫院收集到的416株金黃色葡萄球菌進行了抗菌譜分析、多位點序列分型（MLST）、spa分型和SCCmec分型，結果顯示MSSA的基因分型基本無變化，2013～2016年MSSA主要基因型分別為ST188（19.1%）、ST7（8.7%）和ST398（7.8%）；然而MRSA的基因分型變化則比較顯著，2013年MRSA的基因型主要為ST239-t030-MRSA（34.8%），2016年則被ST59-t437-MRSA（15.1%）取代[8]。由此可以看出MRSA與MSSA的分子分型并不是一成不變的，而是隨著不斷變化著的，或許這些變化與臨床用藥產生的耐藥性有關，但進一步的研究證明。

2 MRSA的耐藥性

近年來，MRSA感染已成為全球公共的衛生負擔，自MRSA菌株被分離出不久，其耐藥為題也隨之而來。有研究表明，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所引起感染死亡率高于甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌引起的感染[9]。隨著抗菌藥物的大量使用，MRSA菌株不僅對甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐藥而且對目前批準的所有的β-內酰胺類抗菌藥物具有交叉耐藥。MRSA菌株耐藥的主要原因是由于MRSA菌株能產生由mecA編碼的青霉素結合蛋白（PBPs蛋白），這種蛋白能使大多數半合成青霉素親和力下降[10]。MRSA對甲氧西林耐藥的編碼基因主要位于葡萄球菌染色體mec基因盒（SCCmec）上[11]。MRSA能產生多種克隆型是由于幾個金黃色葡萄球菌克隆獨立獲得了葡萄球菌盒染色體mec基因盒，該基因包含編碼蛋白質的基因，使細菌對大多數耐藥的內酰胺類抗生素具有耐藥性[12]。HA-MRSA的SCCmec分型通常為Ⅱ型和Ⅲ型，而CA-MRSA SCCmec分型通常為Ⅳ和V型[13]。CA-MRSA耐藥較單一，但存在因抗菌藥物的選擇壓力而獲得強耐藥的可能性，一旦出現高毒力且多重耐藥的金葡菌的流行和暴發，將帶來更嚴重的公共衛生和社會問題。OS-MRSA最初被認為是CA-MRSA的一個亞類，主要是由于其抗菌素敏感性、凝固酶類型和毒素基因，它們與CA-MRSA接近，但與HA-MRSA不同[14]，OS-MRSA由于在藥敏試驗中對苯唑西林敏感，所以常常被誤判為MSSA，但用β-內酰胺類藥物治療時無效，所有的OS-MRSA菌株均對頭孢西丁耐藥，且大多數OS-MRSA除對β-內酰胺類藥物耐藥外至少還有兩種或兩種以上的抗生素具有耐藥性[15]。雖然現在有關MRSA耐藥的研究報道有很多，但仍然需要更進一步的對其耐藥機制，尤其是對OS-MRSA的耐藥機制并未進行深入進行研究。

3 結論

綜上所述，由于MRSA的分子分型及其分型方法具有多樣性，且各個地區主要流行的分子分型及其耐藥性隨著臨床用藥也不斷地發生著變化，為了避免延誤病情和更好的指導臨床用藥，應要對MRSA的分子分型及其耐藥性進行更為細致的研究。