間質性膀胱炎的研究進展

地力夏提·艾尼，關永暉，王玉杰

(新疆醫科大學第一附屬醫院泌尿外科，新疆 烏魯木齊 830054)

0 引言

間質性膀胱炎(interstitial cystitis，IC)是一種少見的自身免疫性慢性膀胱炎(非細菌性的炎癥病變)，以尿頻、尿急以及膀胱和(或)盆腔疼痛癥狀為主的臨床診斷，其病因尚不明確。IC可發生于各種文化層次、不同的社會經濟背景和所有年齡階段的人群。男女患病比率為1：9，其中自身免疫及雌激素在IC發病中可能的作用目前研究尚少[1]。在美國，≥18歲的女性IC發病率為2.7%～6.5%[2]。所以可推測女性生殖因素可能是間質性膀胱炎的危險因素。同時其常常合并一些合并癥，如泌尿系的感染、急性尿失禁、復發性膀胱炎等，這些合并癥的存在，使得IC的診治變得更加復雜。

1 流行病學

IC的發病與種族、年齡及性別等有關，據統計美國女性的發病率為2.7%～6.5%，以30～50歲女性居多，其中白種人占90%以上[3]。日本女性發病率為3～4/10萬，歐洲為18/10萬，其中女性的發病率是男性的5倍甚至更多。據最新數據表明：IC全球發病率在女性中約52～500/10萬，男性患者為8～41/10萬，而且數據還有逐年增長的趨勢。由于目前國際上主要采納美國糖尿病、消化及腎病協會(NIDDK)診斷標準，其主要用于臨床研究，將年齡＜18歲及膀胱容量＜350mL的排除在外，可能還漏診了一部分患者[4]。目前國內尚缺乏IC相關的流行病學數據。

2 病因及發病機制

2.1 膀胱黏膜層葡萄糖氨基聚糖(glycosaminoglycan GAG)減少

正常膀胱上皮黏膜層覆蓋有葡萄糖氨基聚糖，具有抗滲透性和黏膜屏障的作用。IC患者黏膜層GAG的減少，導致上皮滲透性的改變，使得尿液滲入到黏膜層，尿液中的鉀離子使肌層的感覺神經去極化，刺激末梢疼痛神經，同時相關研究表明鉀離子還會使膀胱容量減少及對膀胱平滑肌的毒性作用，因而使患者產生疼痛及尿頻。依據上述理論，葉少波等[5]。認為鉀離子敏感試驗(potassium sensitivity test PST)可能在IC的診斷中作為一種重要的檢測指標。Chambers[6]等研究發現：PST如果只表述疼痛，39例懷疑IC患者66%的 PST為陽性，如果表述為疼痛和尿頻，則PST的陽性率升高。

2.2 肥大細胞的活化及脫顆粒

IC的肥大細胞主要聚集在黏膜下層和逼尿肌組織中，理化刺激下誘導抗原抗體相結合從而激活肥大細胞，創傷及激素也能引起肥大細胞部分脫顆粒。肥大細胞激活后釋放組胺、細胞因子、趨化因子等，導致微血管充血舒張及膀胱感覺神經高敏感性，引起滲血及疼痛癥狀。Yamada等[7]發現：相當于正常人而言，IC患者肥大細胞激活密度明顯增高，而IC中潰瘍型高于非潰瘍型患者。

2.3 經遞質的釋放與疼痛

人體在應激狀態下，交感神經興奮，釋放血管活性物質，引起局部炎癥和痛覺過敏；血管活性物質進一步激活肥大細胞，使毛細血管擴張、血管通透性增強、膀胱黏膜組織損害引起炎性反應。研究[8]發現IC患者尿液中去甲腎上腺素水平明顯高于對照組，可能由于應激狀態下兒茶酚胺分泌增加所致。尿液中的鉀離子、慢性感染、肥大細胞的活化釋放的炎性介質，可導致黏膜下及肌層神經元致敏，引起神經遞質的釋放，主要是神經生長因子(nervegrowthfactor，NGF)、P物質和神經敗類等，NGF是一種神經營養因子，它的作用是協調神經的可塑性，它可以減小周圍神經末梢對刺激的閾值。

2.4 雌激素

目前一些研究發現支氣管哮喘、腸易激綜合癥等疾病在女性的發病率要運高于男性，從而認為這些疾病的發生可能與女性激素有關。同樣，人們在對IC的研究中也發現IC患者中女性發病率高達95%[9]。相關臨床研究發現絕經前IC患者膀胱疼痛癥狀隨月經周期的變化而變化，在排卵期間及月經前尿頻、尿急及恥骨上區疼痛癥狀明顯加重，而在妊娠期間癥狀減輕，這與女性月經周期體內雌激素水平的變化是一致的[10,11]。肥大細胞激活釋放的主要炎癥介質是組織胺，研究發現，在女性排卵期前，尿中的組胺明顯增加，這進一步解釋了為什么IC患者的疼痛癥狀在月經期前加重的初步原因，表明雌激素可能在IC的發生、發展中起著重要的正調控作用。

3 治療

目前尚無完全治愈IC的方法，治療的目的是緩解癥狀及延緩病程。近年來，控制IC癥狀的有效率有了明顯的提高。但由于IC的復發率較高，因此，綜合治療方法的應用是十分必要的。AUA指南[12]提出了治療IC 的基本步驟，主要是平衡療效、不良反應及可扭轉性之間的關系。

3.1 非藥物治療

并不是所有的患者在診斷的第一時間就需要藥物治療，如果只是早期的癥狀，沒有對患者的生活造成太大的影響，可以進行密切的觀察，定期復查，同時讓患者通過各種方式得到關于IC更多的的知識，BREAU[13]認為充分利用健康雜志，公共圖書館，網絡數據等媒體是一個很好選擇。改變行為方式的治療包括改變飲食和行為方式、盆底肌的訓練等。研究表明當IC患者攝取咖啡、酒精、柑橘類水果、辛辣食物及巧克力等在攝取后2～4h會加重盆腔疼痛癥狀，可能與外周和(或)中央感覺神經上調、膀胱黏膜功能障礙及組織間相互作用有關。應鼓勵患者進行壓力管理，利用引導式想象來緩解患者的壓力，在IC患者中取得了良好的治療效果，治療組中45%以上的患者癥狀有中度或顯著緩解[14]。

3.2 藥物治療

3.2.1 抗組胺劑治療

組胺是肥大細胞釋放的一種物質，可以引起組織充血、疼痛、血管舒張和的膀胱壁內的肥大細胞浸潤激活，這可能是IC發病原因之一。羥嗪是治療IC最常用抗組胺藥物，它可以阻滯H，受體，減少肥大細胞的浸潤和激活。THEOHARIDES[15-16]首次報道羥嗪的臨床效果，90名IC患者每日服用羥嗪25～75mg連續3月，60%的患者癥狀得到改善，差異有統計學意義。

3.2.2 三環類抗抑郁藥

抗抑郁藥主要從三個方面緩解IC患者的癥狀：①中樞和外周神經的抗膽堿能作用；②阻斷突出前神經末梢的主動運輸，減少5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取；③通過作用于中樞神經或抵抗組胺而發揮鎮定作用。HANNO[17]于1989年使用阿米替林治療IC，在其治療的20例患者中19例的疼痛和尿頻癥狀得到改善。OPHOVEN-8o對50例患者的隨機對照試驗顯示，每天服用25～100 mg的阿米替林是安全的，而且可以明顯緩解患者的疼痛與尿急癥狀，患者排尿功能的改善與安慰劑相比具有顯著性差異。

3.2.3 免疫抑制劑

文獻曾經報道應用于IC的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環孢素A等，其中環孢素A做了較多的研究，SAIRANEN[18]對23例IC患者連續應用環孢素A，治療1年后，患者每日排尿次數、最大膀胱容量、每次排尿量都有了明顯改善，其效果延續了5年時間，20位患者不再有膀胱疼痛癥狀，但研究也發現如果停止使用藥物，癥狀會在幾個月內重新出現。

3.2.4 戊聚硫鈉

戊聚硫鈉可以在膀胱黏膜表面形成一層保護膜，逐步修復膀胱黏膜的氨基多糖層，從而將黏膜與尿液中的有毒物質相互隔離開，使得毒素的侵害作用降到最低。Grescenze等[19]經過多年的隨訪研究發現，該藥物的有效率大約為40%，而相對的安慰劑卻只有11%[20]，同時前者在改善恥骨上疼痛以及尿頻等癥狀方面有著較為明顯的效果。

4 外科治療

對于那些癥狀嚴重或者保守治療已經無效的患者，外科手術治療往往是相對更好的選擇，但僅適用于頑固性IC患者。目前有許多手術方式可供選擇，包括Hunner潰瘍激光消融、經尿道膀胱潰瘍電灼或電切、回腸膀胱成形術、膀胱全切及尿流改道等[19-20]。

5 小結

IC是一種基于尿頻、尿急以及膀胱區疼痛癥狀的臨床診斷，嚴重地影響患者的生活質量，同時其病因及發病機制尚未明確，缺乏有效的治療方法。不管是藥物保守治療，還是外科手術治療，都應該結合患者的具體情況來選擇合適方案，通過多學科、多方案聯合治療，有效緩解患者膀胱疼痛癥狀，提高其生活質量。