藥灸、針刺聯合腹腔灌注重組改構人腫瘤壞死因子治療惡性腹水的臨床研究*

白 平 胡陵靜 郭婷婷 劉 楠 何 苗（重慶市中醫院，重慶 400011）

惡性腹水（MA）即癌性腹腔積液，是指惡性腫瘤轉移至腹膜或腹膜原發腫瘤所致的惡性腫瘤滲出，是晚期腫瘤的常見并發癥之一，MA的出現往往預示著預后不良［1-2］。目前MA臨床上缺乏公認的標準治療方案，現代醫學對MA的治療方法包括：利尿、腹腔穿刺引流、全身系統治療、腹腔灌注治療，藥物包括化療藥物、分子靶向藥物、生物反應調節劑以及中藥制劑等，往往療效有限、復發較快，不良反應明顯如電解質酸和堿平衡紊亂、腎功能惡化、繼發感染等，限制了其臨床使用，嚴重影響了患者的生活質量和預后。也有相當多患者不能耐受藥物毒副反應或為“頑固性”或“難治性”MA。中醫藥治療MA在臨床實踐運用多年，方式多樣，包括中藥內服、中藥提取物靜脈注射和腹腔灌注、中醫外治等，具有毒副反應小，患者耐受好，經濟方便等多種優勢，但總體療效也有待提高。對于MA這種復雜難治的情況，整合各種有效手段的綜合治療策略，勢必比單一的治療方式取得更好的效果。本研究通過藥灸、針刺聯合腹腔內灌注重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF）治療MA，取得了較好療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所有患者均符合《中國常見惡性腫瘤治療規范》中惡性腫瘤的診斷標準［3］。納入標準：年齡18～75歲，性別不限，經病理組織學和（或）細胞學檢查確診的惡性腫瘤；并發中等量及以上腹腔積液（B超示最大液性暗區深度徑線值＞4 cm，伴有腹脹等不適）［4］；卡氏評分（KPS）≥60分；預計生存期在2個月以上，且近1個月內未接受全身系統治療、腹腔灌注藥物等治療。排除標準：既往有腫瘤壞死因子及其衍生物過敏史者；正在使用其他治療腹腔積液的藥物者；合并有嚴重的心肺肝腎、免疫系統和造血系統等疾病者；嚴重低蛋白血癥者；合并腸梗阻或有高度腸梗阻、胃腸穿孔或有高度胃腸穿孔風險者；對膠布、藥膏、艾灸過敏，或恐針者；有精神疾病或精神障礙，依從性差不能合作的患者。

1.2 臨床資料 研究病例來源于重慶市中醫院腫瘤科2019年1月至2020年6月期間的住院患者，選取60例惡性腫瘤合并中等量以上腹水的患者進行臨床治療和療效觀察。其中男性38例，女性22例，年齡45～75歲，按照隨機數字表確定的編號，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。兩組在性別、年齡、腫瘤類型、KPS評分等方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線情況比較

1.3 治療方法 對照組行腹腔積液穿刺置管術并引流腹水，盡可能將腹腔積液引流干凈。用0.9%氯化鈉注射液50 mL稀釋rmhTNF（上海維科生物制藥，S20040048，50萬 IU/瓶）300萬 IU，行腹腔內灌注，每周灌注2次，共治療2周。在rmhTNF治療前15～30 min給予消吲哚美辛栓（湖北東信藥業，H42021462，100 mg/粒）100 mg塞肛或地塞米松（成都天臺山制藥，H51020513，0.5 mL∶2.5 mg）5 mg靜脈注射，以預防發熱與寒戰。觀察組在對照組治療的基礎上，同時予以藥灸神闕穴（黃芪、細辛、川椒目、龍葵、桂枝研細成末，酒調成糊狀，敷于神闕穴，再施以艾灸），每次30 min，每日1次；同時針刺治療，取章門、京門、中脘、關元、中極、歸來、水道、太溪、足三里、陰陵泉，采用捻轉補法，留針20 min，期間10 min行針1次，每周治療5次，共治療2周。

1.4 觀察指標 1）腹水控制的療效評價。參照實體瘤RECIST療效評價標準［5］，以腹水B超檢查結果（腹水最大前后徑）為準，完全緩解（CR）：腹水消失至少維持4周。部分緩解（PR）：腹水減少超過30%且至少維持4周。穩定（SD）：腹水較治療前減少但不足30%或腹水增加但不足20%。進展（PD）：腹水增加超過20%。以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。在基線（治療前）及治療停止后2周進行B超檢查行療效判定，獲得CR或PR的患者應在首次證實療效后至少2周再次B超檢查確認。2）功能狀態評估：參照腫瘤患者KPS評分標準［6］，評分分別為100、90、80、70、60等5個等級，記錄治療前后KPS評分。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］《中醫病證診斷療效標準》［8］，根據MA的常見證候，主癥：腹脹、納呆、小便短少。次癥：脅痛、神疲乏力、青筋暴露。由輕到重分為正常、輕、中、重4個等級，主癥量化積分分別為0、2、4、6分，次癥量化積分分別為0、1、2、3分。按積分比法進行評定，計算每個患者的證候積分及每個癥狀積分的變化情況，積分比=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。療效判定為以下4種，臨床痊愈：積分比≥95%。顯效：積分比≥70%，＜95%。有效：積分比≥30%，＜70%。無效：積分比＜30%。總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/本組總例數×100%。治療前、治療后（2周）進行癥狀積分評分比較。

1.6 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件。計數資料用頻數、百分比表示，一般采用χ2檢驗，若理論頻數＜5采用Fisher精確檢驗；計量資料用表示，若計量資料服從正態分布，采用t檢驗，否則采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腹水控制率的比較 見表2。觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），疾病控制率相當（P＞0.05）。

2.2 兩組中醫臨床證候比較 見表3。治療后兩組患者中醫證候積分均有下降，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組腹水控制率比較（n）

表3 兩組中醫癥狀改善比較（n）

2.3 兩組功能狀態改善比較 見表4。兩組患者治療后KPS評分均較治療前顯著提高（P＜0.05），治療后觀察組KPS評分高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后KPS評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后KPS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療后77.33±6.40*△73.00±7.50*組別觀察組對照組n 30 30治療前66.67±7.11 65.67±6.26

2.4 不良反應情況 藥灸、針刺均是一種安全技術，治療期間發生不良事件多為輕度，其中針刺者有1例有進針處瘀痕，1例咳嗽時出現針刺處疼痛，2例藥灸者出現局部皮膚發紅，伴輕度瘙癢，停止治療后均自行緩解。rmhTNF不良反應主要為發熱與寒戰，有8例患者出現1～2級發熱，少見乏力、疼痛等，經過觀察和對癥處理后均恢復正常。

3 討 論

MA是晚期腫瘤的常見并發癥，常見于消化道腫瘤和婦科腫瘤，除卵巢癌中位生存期在12個月左右外，其他腫瘤引起的MA預后均較差，其中消化道腫瘤合并MA預后最差，中位生存期僅為3～5個月［2］。MA形成機制復雜，包括1）腫瘤侵犯淋巴管，淋巴系統引流障礙；2）腫瘤直接浸潤使血管內皮受損，腫瘤細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶（MMPs）等細胞因子，增加毛細血管再生和通透性；3）營養不良性低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低等［9］。近年來局部炎性環境、血管生成和血管滲透性增加被認為是MA形成的主要機制［10］。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是迄今發現抗腫瘤作用最強的細胞因子，可用于漿膜腔灌注，既能誘導產生免疫效應細胞而發揮抗腫瘤作用，又可使漿膜產生化學性炎癥粘連而使漿膜腔閉塞［11］。國產新型rmhTNF抗腫瘤活性更高，而毒副反應較低，多項研究表明rmhTNF用于漿膜腔灌注治療惡性胸、腹腔積液安全有效［12］。

中醫認為腹水歸屬于“鼓脹”范疇，認為鼓脹之形成乃水積于內，而鼓形于外，是水液運化失常所致。《內經病機十九條》中講到“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”，故腹水的本質是寒邪。《素問·經脈別論》中講到“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，調通水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行，合于四時五藏陰陽，揆度以為常也”，可見水的代謝運化，是由脾、肺、腎、三焦五經之氣，以生、降、浮、沉的運動來調節，當癌癥引起臟腑失調，正氣不足，不能化水，三焦決瀆無權，則水飲停聚于腹中。故患者整體的虛寒和水道不通是發生腹水的兩個重要病機，因此應治以溫陽補氣、調通水道。MA患者均已屬晚期，正氣已虛，虛實夾雜，正虛多見脾腎陽虛和氣血兩虛，兼雜氣滯濕阻血瘀，故宜以培固正氣、健脾溫腎、益氣養血為主，兼行行氣化瘀、化濕利水之法。

中醫外治歷史悠久，根據“內病外治”理論，中藥貼敷給藥、針灸、熏洗等可緩解部分MA患者的痛苦，為服藥困難、久病虛弱的晚期MA患者提供一個便捷有效的治療方法［13］。《靈樞·官能》曰“針所不為，灸之所宜”，《醫學入門》曰“藥之不及，針之不到，必須灸之”。艾灸是溫陽補氣的有效手段，可以溫煦脾腎三焦，使陽氣得以補充，增加行氣化水的“動力”。同時藥物外敷可借助艾灸溫熱之力，將藥性由表達里，內達臟腑。所選藥物中，黃芪甘溫，入肺脾經，能補氣固表、利尿退腫，細辛溫補肺腎之陽，溫肺化飲，川椒目歸膀胱經，行水消腫利尿，桂枝溫通經脈、通陽化氣，龍葵活血消腫，全方共奏補氣固表、溫中散寒、行氣活血、利水消腫之功。神闕穴位于臍中，屬于任脈。任脈統全身之陰，與督脈、沖脈三脈為“一源三歧”，故經氣相通。同時十二經脈多起止、經繞于臍，故有“臍通百脈”“臍為五臟六腑之體，元氣歸藏之根”之說。將上述藥物用艾灸施治于臍部，激發經絡之氣，攻補兼施，可有效消除腹水、改善癥狀。

MA特別是難治性腹水，常難以依賴單一治療方案。中醫典籍《針灸甲乙經》中有著述“三焦約，大小便不通，水道主之”，對針灸治療有一定的指導意義。有研究報道針刺卵巢癌腹水患者，能增加尿量減少腹水［14］，艾灸配合針刺攻補兼施能有效消退大腸癌腹水，改善癥狀提高生存質量［15］。募穴是臟腑之氣匯聚于胸腹部的穴位，宜用于治療臟腑正氣不足之病及內傷久病［16］。針刺募穴可以將體內氣機調動至腹部，針感直達病所，起通暢三焦水道、逐水消脹之功［17］。故本研究所選募穴之章門穴不但是脾臟募穴，也是八會穴之臟會，能助脾運化水液，可使氣血通達協調五臟；京門為腎之募穴，能夠激發腎臟功能，調節水液代謝。中脘、關元、中極也屬任脈，前兩者可培元固本、補益下焦，中極為膀胱募穴，有很強利尿作用。同時配以歸來穴散寒理氣，使患者氣血旺盛，水道穴通利水道。遠端針刺太溪穴補腎氣，足三里為胃經最重要穴位之一，具有健脾、益氣補虛功效，陰陵泉是脾經合穴，能健脾滲濕，具有很強的利水功效。諸穴配合，不僅能打開“排水”的要道，也能增強“排水”的動力，起調理脾腎，通利三焦，行氣利水等功效。故本研究使用藥灸結合針刺攻補兼施，藥灸神闕溫煦三焦、補脾腎陽氣，針刺溫補元氣、通利水道，并聯合腹腔灌注rmhTNF中西醫結合綜合治療MA，以期能改善患者癥狀，控制腹水并延緩腹水復發。

本研究共入組MA患者60例，腹腔內灌注rmhTNF治療MA對照組30例患者，腹水控制有效率為33.33%，聯合藥灸、針刺觀察組腹水控制有效率提高至60.00%，有效率偏低考慮與入組病例以晚期消化道腫瘤為主有關。兩組患者治療后功能狀態均有明顯改善，治療后觀察組KPS評分較對照組顯著提高。治療后兩組患者中醫證候積分均有下降，觀察組總有效率90.00%，對照組66.67%，觀察組的各項癥狀較對照組均有減輕，特別是在腹脹、小便短少等癥狀方面，觀察組明顯優于對照組。藥灸、針刺少見局部瘀痕、疼痛、發紅等，程度均較輕，治療結束后均自行緩解。腹腔內灌注rmhTNF后少數患者可出現畏寒、發熱、乏力、疼痛等不良反應，均為1～2級，給予解熱鎮痛對癥處理后均很快恢復，與rmhTNF說明書級常見報道一致。

綜上所述，MA難以依賴單一治療方案，本次研究驗證了藥灸、針刺聯合腹腔內灌注rmhTNF治療MA的有效性和可行性，在提高腹水控制率、改善患者的功能狀態和減輕中醫臨床證候方面療效確切，為多種中醫技術聯合治療MA積累了臨床資料，值得臨床推廣。因MA易反復，遠期療效意義更為重要，因時間因素，未行長期隨訪，同時本研究例數偏少，所得結論說服力稍顯不足，下一步有必要進行多中心隨機對照研究，擴大樣本量，進行不同周期的隨訪，以更好驗證治療的效果，使最終結論具有更強的說服性。