表皮生長因子受體敏感突變肺癌靶向治療原發耐藥的機制及臨床對策

梁文華，黎才琛，梁恒瑞，趙毅，李鳳，鐘然，熊珊，李堅福，程博，陳子盛，2，劉晞雯，蔡修宇，謝展鴻，王煒，劉君，何建行

專家說：

表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變是肺癌最重要的一類驅動基因突變，占中國所有肺癌的40%左右，靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是首選治療。既往研究大部分集中于EGFR-TKIs的繼發耐藥機制，但有相當一部分患者在接受初始治療時即表現出原發耐藥，亟需重視。近年來越來越多的證據表明，提高初治敏感性和縮瘤深度，使癌細胞基數進一步降低，不僅可以提高療效，也可以延緩繼發耐藥的發生，從而提高患者總體生存率。本課題組此前通過一系列工作，探索了原發耐藥的多種機制，并針對不同機制，提出了基于分子分型、結合精準治療和全面壓制的應對策略：在治療前予高通量測序進行多基因分型，對于靶點明確的原發耐藥機制，起用針對性的抑制劑，而對于目前沒有高效抑制劑的耐藥，得益于目前各類藥物的高效低毒特性，可采用類似抗感染中常用的“雞尾酒”療法，以最大限度覆蓋有效壓制，減少耐藥逃逸。由于腫瘤異質性和持續變異的能力，在治療時需要處理好“精準”與“全面”，“療效”與“毒性”之間的平衡，基于腫瘤和人體的復雜性，利用新技術，納入更多維度的信息以制定更精細的個體化方案，同時在研究上需進一步加深對耐藥機制的理解，不僅針對癌細胞本身，還應對“癌-微環境”“宿主-藥物”等層面進行探索，并發展出更多的治療手段。

在全世界范圍內，肺癌的發病率和死亡率均位居惡性腫瘤首位［1-2］。幸運的是，肺癌中驅動基因突變的發現創造性地實現了個性化的靶向治療，使得晚期肺癌患者的治療在過去十多年里取得了長足進步。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）對表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變患者的治療效果良好，其中EGFR敏感突變19號外顯子缺失（exon 19 deletion，19 del）及21號外顯子L858R突變（exon 21 Leu858Arg mutation，21 L858R）的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的客觀緩解率（ORR）在65%以上，但不同酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）對疾病的緩解程度和持續時間各不相同［3］。20%～30%的患者由于原發耐藥，使用EGFR-TKIs的一線治療效果不佳［4］。原發耐藥的具體機制目前還在探討中，針對原發耐藥的治療手段尚未明晰。本文旨在綜述既往關于NSCLC中EGFR敏感突變的研究結果，探討原發耐藥的機制及治療策略，以期改善該人群的總體生存情況。

1 EGFR敏感突變原發耐藥的機制

1.1 突變類型的影響 EGFR敏感突變以19 del及21 L858R點突變最常見，占所有EGFR敏感突變的90%［5-6］。盡管這兩種突變對EGFR-TKIs敏感，但越來越多的研究證實了其在治療效果上存在差異。對第二代EGFR-TKIs中阿法替尼的臨床試驗Lux-Lung 3 和 Lux-Lung 6 的合并分析發現，19 del突變患者無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）顯著延長，而對于21 L858R突變患者的療效甚至不如化療〔HR=1.25，95%CI（0.92，1.71）］［7］。本團隊通過一項納入13項研究的間接薈萃分析，證實接受第一代 EGFR-TKIs治療，19 del突變患者較 21 L858R突變患者預后更好［8］。一項納入7項一代、二代EGFR-TKIs臨床研究的Meta分析顯示，19 del突變患 者〔HR=0.24，95%CI（0.20，0.29）〕、21 L858R突變患者〔HR=0.48，95%CI（0.39，0.58）〕明顯獲益［9］。已有研究嘗試從分子角度解釋這種療效差異。在肺癌的發生、發展過程中，19 del突變和21 L858R突變均可使EGFR激酶活化狀態成為主導，影響其下游促細胞生存和凋亡的活性。但鑒于兩種突變的活化機制和活化狀態的不同，其對EGFR-TKIs的親和力及敏感性亦存在差異［10］。21 L858R位于活化環（A-loop）編碼區，突變發生于與αC螺旋結合的下半部分，當亮氨酸突變為精氨酸（L→R）后，結合域很難形成疏水核區，導致αC螺旋區段處于活化狀態，但僅是活化狀態，并不是最高的活化狀態。而19 del突變導致C螺旋（c-helix）氨基酸的缺失，縮短了上半部分與αC螺旋結合，通過αC螺旋旋轉活化激酶構型，縮短后的19 del突變蛋白結構更為緊湊，因此EGFR激酶處于最高活化狀態［11-12］。這就從一定程度上決定了，當使用EGFR-TKIs時，EGFR激酶處于最高活化狀態的19 del突變患者獲得的療效更好。除此之外，21 L858R突變患者可能出現共突變的概率（69%）大于19 del突變患者（41%）［13］，而共突變的發生會導致預后不良。

1.2 原發T790M突變的影響 T790M突變與一代和二代EGFR-TKIs原發或繼發耐藥均有關，并且是導致繼發耐藥的主要原因［14-15］。T790M突變是指EGFR 20號外顯子中第790氨基酸位點的蘇氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代，基因水平表現為ACG突變成ATG。T790M改變EGFR酪氨酸激酶結構域構型，使TKIs與EGFR結合障礙導致耐藥。EGFRTKIs通過激酶結構域的裂解競爭性地抑制三磷酸腺苷（ATP），從而抑制癌細胞。而T790M突變，可通過改變ATP結合口袋的晶體結構，使EGFR-TKIs不能抑制下游信號的轉導，從而使癌細胞不受控制［16-17］。

臨床常重視繼發T790M突變，原發T790M突變易被忽視。需指出，原發T790M突變是指未經EGFR-TKIs治療的NSCLC標本檢測到T790M基因突變。TU等［18］回顧分析了5 363例中國患者，在1 837例EGFR敏感突變患者中，非經典突變有218例，包括T790M復合突變（14%）。既往多項研究提示在未接受過EGFR-TKIs治療的EGFR敏感突變患者中，不到1%的患者發生T790M突變［14，19-22］。中國NSCLC患者中原發EGFR T790M突變率可能低于美國和日本［23-24］。多數原發T790M突變豐度值低，為比例較小的亞克隆，需要更加敏感的測序技術才能檢測到，檢測技術和標本處理是影響原發T790M突變發生率的主要因素。

既往研究均證實出現原發T790M突變會降低一代、二代 EGFR-TKIs療效。LI 等［20］對 8例原發T790M突變患者使用一代EGFR-TKIs治療，4周后CT評估均表現為進展，其中4例后續接受奧希替尼治療，3例部分緩解，1例穩定，中位PFS為8.0個月。一項納入4項研究共計246例原發T790M突變合并19 del突變或 21 L858R 突變接受 EGFR-TKIs治療患者的Meta分析顯示，原發T790M突變患者PFS明顯縮短，疾病進展風險增加2.602倍〔95%CI（1.011，6.695），P=0.047〕［25］。YANG 等［26］對 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 研究中少見突變合并分析，采用一代測序檢測，14例原發T790M突變患者接受阿法替尼治療后，ORR為14.3%，PFS為2.9個月，其中6例合并21 L858R突變患者中位PFS為7.5個月，高于總體原發T790M突變患者，而3例合并19 del突變患者中位PFS僅為1.2個月，這種療效差異可能與突變點間的毗鄰關系相關。

1.3 合并共突變的影響 EGFR突變的同時伴有其他突變基因，如驅動基因變異（MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET、ROS1）、抑癌基因變異（TP53、RB1、PTEN）和細胞周期基因突變（CDK4/6、CyclinD/E）等，也可能是EGFR-TKIs原發耐藥的機制之一。BLAKELY等［27］發現超過92.9%的EGFR敏感突變晚期NSCLC患者除了EGFR驅動突變外，至少還有1種已知或可能具有功能意義的變異，且89.8%為有功能影響的突變。BENERFIT研究表明，與單純EGFR敏感突變患者相比，攜帶有除EGFR突變外的多重驅動基因突變或抑癌基因突變的患者PFS更短〔EGFR合并其他驅動基因突變PFS為4.7個月短于單純EGFR敏感突變的13.2個月（P=0.000 3）；EGFR合并抑癌基因突變患者的PFS為9.3個月，短于單純EGFR敏感突變患者的13.2個月（P=0.002）〕［28］。共突變基因與驅動基因共同合作，促進了腫瘤進展，限制患者對靶向治療的應答。

MET基因作為NSCLC的驅動突變，其發生率較低，但在針對EGFR的靶向治療過程中其是重要的耐藥機制之一。研究表明MET蛋白的表達和磷酸化與含EGFR敏感突變患者對EGFR-TKIs治療的原發耐藥有關，且伴有MET突變常提示患者預后較差［29-30］。MET受體的細胞外結構域與其配體肝細胞生長因子（HGF）結合后，可誘導MET發生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活眾多下游信號通路，如PI3K-Akt、RasMAPK、信號轉導與轉錄激活蛋白（STAT）和Wnt/β-catenin等，從而發揮促進細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應。ZHONG 等［15］通過對 11例 EGFR-TKIs原發耐藥患者和11例EGFR-TKIs敏感患者進行分析發現，18.2%的原發耐藥患者可檢測到MET擴增。另外一項研究發現，晚期NSCLC患者中MET擴增和EGFR突變共同發生的概率為38.9%（58/149），合并MET擴增的EGFR敏感突變患者對EGFR-TKIs原發耐藥率為24.1%（14/58），單純EGFR敏感突變患者的原發耐藥率為14.2%（13/91），兩者原發耐藥率比較無統計學差異（P=0.13），合并MET擴增的患者對EGFR-TKIs治療的有效率（RR）低于單純EGFR敏感突變患者〔48.3%（28/58）與71.4%（65/91），P=0.004〕，其中位PFS分別為10.7個月和11.2個月〔HR=1.05，95%CI（0.69，1.60）〕［31］。由此可見，單純EGFR敏感突變和合并MET擴增的EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者對EGFR-TKIs治療RR均較低，同時研究結果提示合并MET擴增可能導致EGFR敏感突變患者發生EGFR-TKIs原發耐藥。

TP53突變是EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者最常見的伴隨突變。多項研究對EGFR-TKIs原發耐藥患者進行基因測序發現，在EGFR-TKIs原發耐藥患者中，40.0%～72.5%的患者EGFR突變和TP53突變同時存在［32-35］。AISNER等［33］研究發現，無TP53突變的EGFR敏感突變患者經靶向治療后OS為2.9年，而合并TP53突變的EGFR敏感突變患者經靶向治療后生存時間更短（OS數據未成熟與2.9年，P=0.06）。一項Meta分析表明，對于接受EGFRTKIs治療的NSCLC患者，其中TP53和EGFR共突變患者PFS更低〔HR=2.18，95%CI（1.42，3.36）〕，但ORR無明顯區別〔RR=1.15，95%CI（0.92，1.44）〕［36］。然而，也有研究提示，并非所有類型的TP53突變均會影響EGFR-TKIs的療效。LABBé等［34］研究發現，在接受第一代EGFR-TKIs治療的EGFR敏感突變的晚期肺癌患者中，TP53野生型患者ORR（54%）與TP53突變型患者ORR（66%）比較，差異無統計學意義（P=0.42），與TP53突變型患者PFS比較，差異無統計學意義〔HR=1.74，95%CI（0.98，3.10）〕，但伴有TP53錯義突變患者的PFS顯著縮短〔HR=1.91，95%CI（1.01，3.60）〕。此外，絕大多數TP53錯義突變影響DNA結合結構域（5～8外顯子），但不同的TP53外顯子突變，其接受EGFR-TKIs治療的療效也不盡相同。CANALE等［37］對TP53突變類型進行亞組分析發現，TP53 8號外顯子突變患者反應最差，TP53野生型患者疾病控制率（DCR）為87.3%高于TP53 8號外顯子突變患者DCR的41.7%（P＜0.001），這種差異在EGFR 19 del突變患者中尤其顯著，TP53 8號外顯子野生型患者較TP53 8號外顯子突變型患者PFS（16.8個月與4.2個月，P＜0.001）、OS（OS數據未成熟與7.6個月，P=0.013）均更長。

細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，是參與細胞周期調節的關鍵激酶。CDK家族里的CDK4/6是細胞周期的關鍵調節因子，通過與Cyclin D形成異源二聚體，可以磷酸化視網膜細胞瘤基因（Rb）繼而釋放轉錄E2F，促進細胞周期相關基因的轉錄，使細胞從DNA合成前期（G1期）進入DNA復制期（S期）。目前CDK4/6抑制劑已被批準用于激素受體陽性（HR+）而HER2陰性（HER2-）的乳腺癌患者，過去關于細胞周期基因突變的研究更多集中在乳腺癌患者，現在越來越多的研究也開始探討細胞周期基因突變對肺癌患者的治療和預后的影響。一項大型隊列的亞組研究觀察了細胞基因共突變對EGFR-TKIs治療療效的影響，發現含有CDK4或CDK6基因突變的患者在接受EGFR-TKIs治療后，PFS〔HR=13.8，95%CI（5.1，36.8）〕、OS〔HR=5.4，95%CI（1.7，18.0）〕 明顯降低；在接受奧希替尼治療的亞組患者中，CDK4（3/21）、CDK6（2/21）只在奧希替尼原發耐藥患者中發現。在接受奧希替尼治療的患者中，與無CDK4/6共突變的患者相比，CDK4或CDK6共突變的患者中位PFS顯著縮短〔0.7個月與11.2個月，HR=10.3，95%CI（3.0，34.7）〕，但兩者OS差異無統計學意義［27］。細胞周期基因突變影響EGFR-TKIs治療療效，是EGFR-TKIs治療期間PFS降低的生物標志，這表明細胞周期基因共突變可能是EGFRTKIs原發耐藥的機制之一。

根據上述研究，共突變的存在可能導致了一部分EGFR敏感突變患者對EGFR-TKIs產生原發耐藥，針對這部分患者，大panel測序及聯合其他治療方式可能在臨床實踐中需要重點考慮。

1.4 合并B細胞淋巴瘤/白血病-2蛋白相互作用的細胞凋亡中介物（BIM）缺失多態性的影響 BIM缺失多態性是否影響EGFR-TKIs的療效，是否是EGFR-TKIs原發耐藥機制之一，目前仍存在爭議。既往部分臨床研究證明對于接受EGFR-TKIs治療的患者，BIM缺失和更短的PFS、OS相關［38-42］。BIM的RNA、蛋白表達水平可以影響EGFR-TKIs的療效［43-44］。體內外試驗證明BH3模擬藥物及組蛋白脫乙酰基酶抑制劑可以通過增強BIM活性蛋白表達，誘導細胞凋亡，緩解BIM缺失多態性引起的EGFRTKIs療效下降［45-47］。另外一方面，部分研究則顯示BIM缺失對PFS無顯著影響，不能預測NSCLC患者的臨床結局［48-51］。面對臨床數據相互矛盾的結果，迄今最大的隊列研究通過分析335例NSCLC患者的二代測序（next generation sequencing，NGS）數據，進一步探討了BIM缺失多態性是否影響一、二、三代EGFR-TKIs的療效，同時兼顧研究了伴發變異對預后的影響，經過對CTONG0901和GLCI兩組隊列EGFR-TKIs療效分析發現，無論BIM是否缺失，一、二代EGFR-TKIs治療的患者的ORR、DCR、PFS、OS均不存在統計學差異，僅三代EGFR-TKIs治療的患者中BIM缺失使ORR顯著降低（18.2%與63.2%，P=0.02），但因樣本量太小（2/11），可能存在選擇偏倚，Cox回歸分析則表明TP53等伴隨基因變異可以對EGFR-TKIs的治療效果產生影響，而非BIM缺失［52］。既往功能研究發現EGFR-TKIs通過上調BIM表達促進帶有EGFR變異的癌細胞凋亡［53-54］，臨床研究結果不盡相同，但無法從機制層面否定既往研究的發現，BIM缺失多態性是否影響EGFR-TKIs療效，仍值得進一步探討。

1.5 PD-L1表達及腫瘤突變負荷（TMB）的影響PD-L1和TMB是免疫治療目前最重要的兩類療效標志物，同時顯示了腫瘤的免疫學特性及其TMB的免疫狀態，對EGFR-TKIs的治療可能也存在影響。研究表明，PD-L1高表達可能也是EGFR-TKIs原發耐藥機制之一。一項臺灣的回顧性研究發現，22.7%的原發耐藥患者的PD-L1腫瘤比例得分（TPS）≥50%，30.3%的患者PD-L1≥25%，45.5%的患者PD-L1≥1%；無論TPS截斷值（cut-off值）是1%、25%還是50%，原發耐藥組患者的PD-L1表達水平均明顯高于對照組（P＜0.001），且中位PFS均明顯低于對照組（P＜0.001），其中PD-L1＜1%的患者中位PFS為7.3個月，PD-L1≥1%的患者中位PFS為2.1個月，PD-L1≥25%的患者中位PFS為1.8個月，PD-L1≥50%的患者中位PFS為1.6個月。原發耐藥組中有16例患者PD-L1≥50%，其中15例患者對EGFR-TKIs治療產生原發耐藥，1例患者對EGFR-TKIs治療產生部分緩解，但PFS僅為4.4個月［55］。高PD-L1表達參與了EGFR敏感突變的NSCLC細胞對EGFR-TKIs的原發耐藥，可能是通過激活TGF-inhibitor/Smad典型信號通路誘導上皮細胞間質轉型（EMT）介導的，更多相關的信號通路仍在探討。因此，臨床上，當需要治療EGFR敏感突變合并PD-L1陽性晚期肺腺癌患者時，應考慮除EGFRTKIs以外的其他治療方案［56］。

TMB是一種用于預測免疫治療療效的生物標志物，通過反映腫瘤免疫原性來識別受益于免疫治療的患者［57-58］。有研究指出在晚期肺腺癌患者中，EGFR敏感突變患者TMB的整體水平較EGFR野生型低；且TMB與EGFR-TKIs治療的臨床應答呈負相關，而免疫治療相關臨床試驗提示TMB與免疫治療的臨床應答呈正相關［57，59］。TMB在EGFR敏感突變中所起的療效預測及預后作用仍有待探討。

2 原發耐藥機制之間的相互關系

2.1 EGFR突變亞型與T790M的關系 如上所述，EGFR敏感突變的原發耐藥有多種機制和可能性。不同的敏感突變其原發耐藥原因也各有差異。關于兩種敏感突變亞型的原發耐藥差異機制仍存在激烈的爭論。有學者探索了19 del和21 L858R的結構，發現二者對EGFR-TKIs結合親和力的不同有可能導致不同的敏感性［60］。本團隊的前期研究發現，在EGFR-TKIs治療前，21 L858R突變患者中合并de novo T790M的突變率（22%）比19 del突變患者（19%）高，而EGFR-TKIs原發耐藥后，這一比例變為36%與53%。這表示21 L858R突變NSCLC患者的主要原發耐藥機制之一可能是合并了de novo T790M突變，而 de novo T790M 突變更可能是 19 del突變患者繼發耐藥的原因［61］。

2.2 EGFR突變亞型與共突變的關系 19 del、21 L858R兩種敏感突變合并的共突變數量也決定了二者對EGFR-TKIs的敏感性不同。HONG等［13］的一項小樣本研究發現，22%的EGFR敏感突變的NSCLC患者存在共突變，其中14%的患者合并T790M突變，55%的患者存在EGFR以外的突變；進一步研究發現，21 L858R突變患者合并其他共突變的比例高于19 del突變患者，這也許是21 L858R突變患者對EGFRTKIs單藥治療預后較19 del突變患者差的原因［13］。本團隊通過分析1 206例患者的多基因突變譜同樣發現，在初治EGFR敏感突變的NSCLC患者中共突變是普遍存在的現象，而且共突變的存在顯著降低了EGFR-TKIs的客觀緩解率；另外本團隊研究進一步指出，19 del突變患者共突變比例（32.48%）與21 L858R突變患者（30.45%）比較，差異無統計學意義（P=0.68），而共突變類型的譜系存在差異，比如21 L858R突變患者中存在更多的HGF/c-Met通路異常，這可能是導致兩種敏感突變對EGFR-TKIs反應不同的原因；進一步分析發現，原發T790M、存在共突變及EGFR亞型均是TKIs敏感性的獨立影響因素，即使在單純的EGFR敏感突變患者中，19 del突變患者的ORR亦高于21 L858R突變患者（88.9%與65.1%，P＜0.05）［62］。

2.3 EGFR敏感突變亞型與免疫標志物的關系 隨著免疫治療療效標志物的進步，有研究發現19 del突變患者的PD-L1及TMB與L858R突變患者存在差異。在一項回顧性研究中發現，PD-L1的表達在19 del和21 L858R兩種突變亞型中并無統計學差異［63］，這表明癌癥相關的調節機制是由EGFR致癌信號通路介導的，而不是通過局部炎癥信號誘導發生的適應性過程；而21 L858R突變患者的TMB較19 del突變患者高［63］，這可能與確診肺癌時21 L858R突變患者的年齡普遍更高有關［64］。

3 原發耐藥的對策

3.1 針對21 L858R突變療效欠佳的對策

3.1.1 EGFR-TKIs加量治療 LI 等［65］在 INCREASE研究中探討加倍劑量（250 mg，3次/d）與常規劑量（125 mg，3 次 /d ）的埃克替尼治療 21 L858R 突變的晚期NSCLC患者療效和安全性的差異，研究者將納入的 253例 19 del或 21 L858R 突變的Ⅲ B 期或Ⅳ期NSCLC初治患者分為3組：19 del常規組，21 L858R常規組和21 L858R加量組，結果表明21 L858R加量組比21 L858R常規組中位PFS顯著延長〔12.9個月與9.2個月；HR=0.75，95%CI（0.53，1.05），P＜0.05〕，并且與19 del常規組中位PFS相當（12.9個月與12.5個月）；此外，對于納入的合并腦轉移患者，21 L858R 加量組PFS獲益亦較 21 L858R常規組顯著增多〔HR=0.40，95%CI（0.19，0.84），P＜0.05〕；21 L858R加量組的總體不良事件發生率（81%）顯著高于21 L858R常規組（55%）和19 del常規組（66%），然而所有治療組的3～4級不良事件發生率相似（P=0.96）。在臨床實踐中，EGFRTKIs加倍劑量方案可改變21 L858R突變NSCLC患者較19 del的療效差的困境，或為21 L858R原發耐藥患者提供了新的治療選擇。但同時需要注意的是INCREASE研究探究的對象是埃克替尼，其治療安全窗較大（100～625 mg，3 次 /d）［66］，安全性較好，但當考慮探究使用其他EGFR-TKIs加量治療時，要在毒副作用層面給予更多地考慮和關注。

3.1.2 EGFR-TKIs聯合抗血管治療 近年來關于EGFR-TKIs聯合具有其他治療機制的藥物治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的研究越來越多，最為常見的就是與化療藥物和抗血管治療聯合，并普遍表現出較EGFR-TKIs單藥更好的臨床療效。從各項臨床研究的亞組數據出發，可以從中找到改善對于EGFR-TKIs單藥提高21 L858R亞組患者療效的可行的治療方案［67-69］。Ⅱ期JO25567研究亞組結果提示在厄洛替尼基礎上聯合貝伐珠單抗用于一線治療未能明顯延長21 L858R突變的晚期NSCLC患者的PFS〔HR=0.67，95%CI（0.38，1.18）〕［67］； 然 而Ⅲ期NEJ026研究亞組結果則證實厄洛替尼聯合貝伐珠單抗的一線方案可顯著增加PFS獲益〔HR=0.57，95%CI（0.33，0.97）〕［68］。在這兩項研究中，聯合方案的毒副作用均較EGFR-TKIs單藥有所增加，尤其在高血壓、出血事件和蛋白尿方面發生率增高明顯。值得注意的是，ARTEMIS（CTONG1509）研究發現，在聯合抗血管治療中，21 L858R突變亞組患者較19 del突變患者 PFS獲益更大（19 del 17.9個月與化療12.5個月，HR=0.65；21 L858R 19.5個月與化療 9.7個月，HR=0.51）［69］。

3.1.3 EGFR-TKIs聯合化療 JMIT研究發現，在吉非替尼基礎上聯合培美曲塞單藥一線治療未明顯改善21 L858R亞組患者的PFS〔HR=0.58，95%CI（0.33，1.01）〕［70］。HAN 等［71］發現當聯合培美曲塞和卡鉑雙藥化療時，PFS明顯延長〔HR=0.48，95%CI（0.29，0.78）〕。本團隊進行的一項網絡薈萃分析通過比較各種針對EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的一線治療方案，包括奧希替尼、達克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、EGFRTKIs聯合化療及EGFR-TKIs聯合抗血管治療等，通過其PFS發現奧希替尼聯合含培美曲塞與吉非替尼聯合含培美曲塞的雙藥化療這兩種方式分別為19 del和21 L858R亞組患者的最佳一線治療方案［72］。因此，EGFR-TKIs聯合化療能進一步提高21 L858R突變患者的療效，成為克服原發耐藥的一種有力手段。

3.2 T790m原發耐藥對策 對于原發T790M突變合并EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，優先選擇第三代EGFR-TKIs奧西替尼。一項針對NSCLC患者的回顧性研究發現，原發性與獲得性T790M突變患者在某些臨床和分子特征上表現出明顯差異，但可能對奧希替尼治療均有反應，該研究收集了2011—2017年在上海市胸科醫院診斷為EGFR敏感突變的患者樣本，在5 685例未經EGFR-TKIs治療的EGFR敏感突變患者中有61例患者發現原發性EGFR T790M突變，在195例經EGFR-TKIs治療后發生EGFR敏感突變患者中有98例患者發現獲得性T790M突變，其中18例原發T790M突變患者和72例獲得性T790M突變患者均接受了奧希替尼治療，研究結果顯示原發T790M突變患者中位PFS為17.0個月，比獲得性T790M突變患者（10.0個月）明顯更長，而原發T790M突變患者的中位OS卻短于獲得性T790M突變患者（29.9個月與50.4個月，P＜0.05）［73］。

奧希替尼能可逆地結合EGFR突變（19 del、21 L858R、T790M），通過不可逆共價結合EGFR激酶區ATP結合域的半胱氨酸-797殘基，抑制其下游信號通路，從而發揮抑制腫瘤增殖的作用。2015年11月經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，奧希替尼作為第三代EGFR-TKIs，用于對第一代EGFR-TKIs原發耐藥的EGFR T790M突變NSCLC患者的治療。奧希替尼作為全球首個批準上市的第三代EGFR-TKIs，已被證實對獲得性T790M突變的NSCLC患者有效，中位PFS為10個月，而接受奧希替尼治療的原發T790M突變患者數量相對較少，需要更多的研究數據證實其療效［74］。隨著T790M突變耐藥分子機制的逐漸明確，根據分子發生機制的不同而選擇性治療將是未來的研究熱點。

3.3 針對合并共突變的對策

3.3.1 針對明確靶點：聯合靶向藥物 2017年發表在 Nature Genetics的一篇文章對 1 122 例 EGFR 敏感突變的晚期NSCLC患者的cfDNA進行檢測對比，發現超過92.9%的EGFR敏感突變患者具有1種以上的共突變，且其中大部分（89.8%）為有功能的突變，同時該研究團隊發現了包括細胞周期相關基因CDK4及CDK6在內的限制EGFR-TIKs療效的新通路與EGFR-TKIs的原發耐藥相關［27］。臨床上CDK基因擴增與EGFR共突變的肺癌患者EGFR-TKIs單藥治療的效果常較差。近日，QIN等［75］發表在Thoracic Cancer的研究顯示，CDK4/6抑制劑帕博西尼可顯著增強耐藥細胞對奧希替尼的敏感性。同樣，NIE等［76］的研究也顯示，聯合帕博西尼可以克服NSCLC患者對阿法替尼的獲得性耐藥。因此，對于EGFR敏感突變合并CDK4/6基因擴增的患者，EGFR-TKIs聯合CDK4/6抑制劑是一個值得考慮的治療選擇。

MET擴增是導致EFGR敏感突變肺癌患者原發耐藥的另一重要原因，LAI等［77］于2019年發表在Journal of Clinical Oncology 的研究分析了 MET 基因拷貝數增加在初治的EGFR敏感突變NSCLC患者中的臨床意義，發現MET擴增是導致EGFR-TKIs原發耐藥的關鍵因素。一項開放標簽的Ⅰb/Ⅱ期、多中心隨機對照研究（INSIGHT研究）在Lancet Respiratory Medicine發表［78］，該研究比較了EGFR-TKIs耐藥后MET過表達或MET擴增的EGFR敏感突變NSCLC患者應用Tepotinib聯合吉非替尼與標準化療的臨床療效，結果顯示在MET擴增（拷貝數≥5或MET/CEP7≥2）亞組（n=19）中，Tepotinib聯合吉非替尼相比含鉑雙藥化療具有更長的PFS和OS，兩種治療方案的中位PFS分別為16.6個月和4.2個月〔HR=0.13，90%CI（0.04，0.43）〕，INSIGHT研究探索性結果表明Tepotinib聯合吉非替尼較標準化療可顯著改善EGFR伴有MET擴增的共突變NSCLC患者的臨床療效。另外，卡馬替尼聯合吉非替尼的Ⅰb/Ⅱ期研究（INC280）和沃利替尼聯合奧希替尼的Ⅰb期研究（TATTON）公布的研究結果，其結論與INSIGHT研究相似［79-80］。因此，對于EGFR敏感突變合并MET擴增的原發耐藥患者，采用EGFR-TKIs聯合MET抑制劑的雙靶向藥治療模式將有潛力成為未來的一線治療選擇。

3.3.2 針對BIM缺失：聯合化療，或其他傳統藥物

除了基因擴增，合并基因缺失也同樣是導致EGFR敏感突變患者耐藥的重要原因，如合并BIM基因缺失［44，81-82］。LIU 等［83］回顧性研究中，對于 EGFR敏感突變合并BIM缺失多態性的NSCLC患者采用EGFR-TKIs聯合化療作為一線治療的中位PFS顯著優于EGFR-TKIs單藥治療（7.2個月與4.7個月，P=0.008）；但中位OS未見統計學差異（18.5個月與14.2個月，P=0.107）。由此可見，聯合化療治療BIM缺失突變可能是一種選擇。此外，有體外試驗研究提示，伏立諾他和二甲雙胍聯合使用可以通過上調BIM的表達，從而改善耐藥細胞對吉非替尼的敏感性，因此在BIM缺失的患者中，EGFR-TKIs聯合其他傳統藥物治療可能成為改善原發耐藥的新方法［84］。

3.3.3 針對共突變：聯合多靶點EGFR-TKIs 近年來，多靶點EGFR-TKIs如抗血管生成藥物被證實有良好的協同抗腫瘤作用，并且與EGFR-TKIs聯用可顯著延長EGFR敏感突變患者的PFS。第一個探討EGFRTKIs聯合口服血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑治療EGFR敏感突變晚期NSCLC的臨床試驗研究——阿帕替尼聯合吉非替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者，其初期結果顯示ORR達80.0%，PFS達19.2個月；NGS對血漿ct-DNA的探索性分析表明，基線時伴有共突變（如TP53等）的患者可從阿帕替尼和吉非替尼的聯合治療中獲得更長的PFS［85］。除此之外，2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO） 會 議中公布的安羅替尼聯合埃克替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的有效性及安全性研究結果顯示，截至2020-01-07，30例可評估患者ORR為59%，而其中有18例患者合并共突變（如PIK3CA、AKT1、TP53、RB1、PTEN），其 ORR 為 72%［86］。以上結果提示抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中有潛在的療效。

4 EGFR敏感突變的診療策略路徑

結合EGFR敏感突變原發耐藥機制及對策，提出了基于目前認知的精細化診療策略路徑，通過使用精準的治療手段減少原發耐藥的影響。見圖1。

圖1 EGFR敏感突變的精細化診療策略路徑Figure 1 Refined diagnosis and treatment strategy for EGFR sensitive mutation

5 未來發展的方向

上述關于EGFR敏感突變的認知和治療策略僅為階段性，根據其生物學特性進行推理，結合目前正在進行的研究，提出以下幾個將來需要解決的問題及發展方向。

5.1 明確不同共突變的具體影響及各種原發耐藥機制的最優治療模式 盡管目前普遍認為合并其他基因突變是原發耐藥的主要機制之一，但具體突變基因及突變位點的功能及影響仍存在大量未知。隨著多基因二代測序在臨床中的普及，將會有越來越多的數據積累，由于部分突變并非高頻，細分至具體突變位點更是數量繁多，因此未來應該通過多中心協作，打破數據孤島，進行大量的融合匯總分析，以探索各種突變基因及突變位點對原發耐藥的影響，并總結歸納出對應的最優治療模式。

5.2 “雞尾酒”思路 由于大部分具體突變基因及突變位點的意義未明，并沒有針對性的靶向治療方案，而且暫未能開發出精準的治療對策，要充分利用不同類型藥物的互補特性，進行“雞尾酒”式的聯合治療或許是目前增加生存獲益的最佳選擇。尤其隨著各種藥物毒性的普遍下降，不同藥物的疊加毒性仍在可控范圍，不會影響患者接受治療的耐受性。

5.2.1 EGFR-TKIs聯合化療、抗血管生成藥物 一系列如JMIT（中位PFS：15.8個月與10.9個月，P=0.028）、NCT02148380（ 中 位 PFS：17.5個 月與11.9個月，P=0.003；中位OS：32.6個月與5.8個 月，P=0.001）、NEJ009（ 中 位 PFS：20.9個月與11.2個月，P＜0.001；中位 OS：50.9個月與38.8個月，P=0.021）等經典研究結果證實，第一代EGFR-TKIs聯合化療要優于EGFR-TKIs單藥治療。即使對于21 L858R突變的晚期NSCLC患者〔NCT02148380：HR=0.31，95%CI（0.15，0.66）；NEJ009：HR=0.55，95%CI（0.38，0.80）〕， 聯 合化療也能獲得更優的生存效益［70，87-88］。同時，有研究證明，在EGFR敏感突變合并BIM缺失的晚期NSCLC患者中，EGFR-TKIs聯合化療的ORR、PFS均明顯高于EGFR-TKIs單藥治療（ORR：65.5%與 38.9%，P=0.046；PFS：7.2個 月 與 4.7個 月，P=0.008）［89］。隨著FLAURA研究結果的公布，以38.6個月OS獲益將奧希替尼作為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者一線治療的最優推薦［90］。那么，第三代EGFR-TKIs聯合化療又將會帶來多大效益？2020 年的歐洲腫瘤醫學協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）披露了奧希替尼聯合化療一線治療EGFR敏感突變NSCLC患者的FLAURA2研究（NCT04035486），其初步安全性結果顯示整體人群≥3級不良事件的發生率為37%（11/30）［91］，這個研究后續的療效令人期待。

雖然來自日本的JO25567研究和NEJ026研究充分證實第一代EGFR-TKIs聯合抗血管生成藥物這種“A+T”治療模式可延緩耐藥［67-68］，而且有研究表明，“A+T”治療模式可能會降低T790M突變及其他復雜突變和擴增的頻率，在后續治療中可取得更好的療效［92-93］。但反觀第三代EGFR-TKIs聯合抗血管生成藥物的Ⅰ/Ⅱ期研究結果卻讓人失望，奧希替尼聯合貝伐珠單抗并沒有像奧希替尼單藥一樣一枝獨秀，其PFS并沒有提高［94］，這可能也從一方面證實，不是所有“A+T”治療模式的效果較單藥治療更優異，如何抉擇需要更多研究提供支持。但無論是RELAY研究還是國內開展的吉非替尼聯合阿帕替尼研究均顯示，對于EGFR伴有TP53共突變患者，“A+T”治療模式的療效似乎更勝一籌［85，95］。2020年ESMO報告的ALTERL004研究的初步結果也似乎支持這一結論［96］。因此，在未解決EGFR敏感突變晚期NSCLC精準化治療之前，“A+T”治療模式對于EGFR共突變的治療仍具有潛力。

EGFR-TKIs聯合治療模式一直在不斷深入探索，聯合化療也成為目前唯一被反復證實可以延長患者OS的治療模式。在將來，甚至可以期待EGFR-TKIs聯合化療及抗血管生成藥物的“大聯合模式”及“跨線聯合”模式，進一步提高患者的OS。

5.2.2 三代聯合一代EGFR-TKIs 目前，吉非替尼一線耐藥后有50%的概率出現應用奧希替尼有效的T790M突變，而奧希替尼一線耐藥后，也有一定概率的繼發耐藥突變（如反式C797S突變）可以應用吉非替尼再挑戰。那么，兩種聯合能否解決這部分繼發耐藥？2020年ASCO報告了奧希替尼與吉非替尼跨代聯合的Ⅰ/Ⅱ期試驗研究（NCT03122717，摘要號9507）取得了預估中位PFS達22.5個月，ORR為88.9%，且治療安全性較好的臨床效果［97］，該聯合治療克服了EGFR繼發耐藥，給延長患者生存期帶來了曙光。深入挖掘這項研究背后的意義，比如ORR的提高，也可以看到，通過與不同結合位點的同時結合，或可增加EGFR通路的抑制力度，為將來不同藥物“雞尾酒”療法提供可行性依據。

5.3 運用ct-DNA動態監測指導治療策略 ct-DNA動態監測在EGFR-TKIs治療的患者中具有巨大潛力，例如在用藥過程中檢測耐藥突變基因負荷，評估靶向藥物敏感性，監測用藥后/穩定期患者疾病進展風險，以及動態描述腫瘤組織的分子學異質性等。鑒于腫瘤細胞來源的ct-DNA在血漿中會被迅速降解，ct-DNA能夠更好地反映腫瘤克隆的實時動態［98］。研究結果顯示，EGFR敏感突變NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療后，其血漿ct-DNA中EGFR負荷在短時間內表現出顯著升高，1～2周內在EGFR-TKIs產生療效反應的患者血液中ct-DNA含量迅速下降，并在疾病穩定期內維持在較低水平［99］；另一方面，EGFR-TKIs治療反應良好的EGFR敏感突變NSCLC患者的ct-DNA在疾病穩定期內會在小范圍波動，ct-DNA急劇增高常提示EGFR-TKIs耐藥及疾病進展［100］。這種由于腫瘤凋亡增加/溶瘤反應所導致的ct-DNA實時動態變化也為制定靶點特異性、時間特異性的臨床治療方案提供了依據。WANG等［28］開展的多中心、單臂2期研究（BENEFIT）表明，以吉非替尼治療開始后第8周作為時間節點評估EGFR敏感突變患者的ct-DNA水平，對預測EGFR敏感突變的NSCLC的靶向藥物敏感性及預后具有巨大價值。前述的各種原發耐藥突變的存在，本質上是一種對藥物敏感性的預測，而ct-DNA的動態變化，可以作為藥物敏感性的真實反映，從而更加精準地選擇需要聯合治療的患者。

另一方面，ct-DNA同樣能夠為原發耐藥EGFR敏感突變NSCLC患者的聯合治療選擇提供一定依據。基線NGS數據表明，約90%的EGFR敏感突變NSCLC患者攜帶2個或2個以上腫瘤驅動基因/抑癌基因位點突變，如TP53、PTEN等，這些基因/通路的異常從客觀上加劇EGFR-TKIs原發耐藥產生［37，101］。基于此，通過ct-DNA對EGFR敏感突變NSCLC患者的優勢腫瘤克隆進行評估，對促進患者的全程、靶向精細管理同樣有著重要價值。因此，期待通過ct-DNA動態監測，早期探測原發耐藥的發生及識別原發耐藥機制，達到精準診治。

5.4 聯合免疫治療 免疫治療已經成為NSCLC的主要治療之一，但既往單藥治療EGFR敏感突變患者療效欠佳，因此目前并未推薦PD-1/PD-L1用于EGFR敏感突變患者。IMPower150研究提示化療聯合貝伐單抗及PD-L1對EGFR-TKIs原發耐藥后患者具有不錯的療效，提示免疫治療對部分EGFR敏感突變患者仍有治療價值［102］。前期的研究提示EGFR敏感突變患者腫瘤微環境（TME）不利于免疫激活，因此，如果使用免疫檢查點抑制劑治療EGFR敏感突變患者，需要對其TME進行一定的改造［103］。

腫瘤細胞賴以生存和發展的內環境稱為TME，是由腫瘤異質細胞、基質細胞、免疫細胞、周圍的血管及細胞外基質（ECM）等組成的復雜生態系統［104］。腫瘤與TME相互作用，一方面，腫瘤可誘導TME中腫瘤血管生長浸潤及免疫環境改變；另一方面，ECM和代謝活性影響腫瘤生長［105］。TME中調節T（Treg）細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等免疫細胞介導的免疫反應，免疫檢查點配體/受體的相互作用，以及TME的非免疫功能如能量代謝等可能參與EGFR-TKIs耐藥機制形成［106］。同時，EGFR突變又可能通過減少CD8+T淋巴細胞浸潤、γ干擾素、PD-L1表達量，促進Treg細胞生成及CD73上調而影響TME［107-109］。因此，EGFR-TKIs耐藥的肺癌患者應考慮針對TME的復雜性制定出除上述治療外的多模式治療方案，主要包括抑制CD73、抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）及針對化療后TME重塑的改造等。

CD73又稱胞外-5'-核苷酸，是通過糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定于質膜的一種糖蛋白，其可將免疫激活作用的ATP轉化為具有免疫抑制作用的腺苷。目前認為，腫瘤細胞表達的CD73參與腫瘤免疫逃逸的發生，其機制可概括為3個方面：（1）抑制腫瘤特異性T淋巴細胞的克隆擴增、激活和歸巢；（2）為Treg細胞和Th17細胞抑制能力的重要組成部分；（3）加速抗腫瘤M1型巨噬細胞向促腫瘤M2型巨噬細胞的轉化［110］。多個回顧性研究發現CD73高表達的 NSCLC 患者預后不良［109，111］。INOUE 等［111］發現，在NSCLC患者中，CD73高表達是整體生存率〔HR=2.18，95%CI（1.38，3.46）〕和無復發生存率〔HR=2.05，95%CI（1.42，2.95）〕不良預后的預測指標。ISHII等［109］發現，免疫檢查點抑制劑對于EGFR敏感突變CD73高表達的患者效果更明顯，此外，CD73是獨立于PD-L1的EGFR敏感突變患者PFS的預測因子。因此，CD73抑制劑與EGFR-TKIs或PD-1/PD-L1抑制劑聯合使用，可能為靶向治療原發耐藥患者提供了新思路［110］。

改造TMB的多模式治療包括抗CTLA-4治療。CTLA-4也稱為CD152，是一種蛋白受體，T淋巴細胞共刺激蛋白CD28同源，均與抗原呈遞細胞上的CD80和CD86結合。其中，CTLA-4向T淋巴細胞傳遞抑制信號，而CD28傳遞刺激信號依賴于細胞類型和激活狀態，CTLA-4與PD-L1和/或PD-L2結合的PD-1抑制T淋巴細胞的增殖和活化的功能類似，因此二者被稱為抑制T淋巴細胞信號活化的“雙剎車”。不同于PD-1在更普遍的細胞上表達，CTLA-4通常在T淋巴細胞上表達；且CTLA-4在淋巴結循環的早期階段抑制T淋巴細胞，而PD-1在外周組織或腫瘤部位的免疫應答中起調節作用。2017年WEI等［112］進一步力證抗CTLA-4和PD-1/PD-L1抗體由不同機制驅動，其中抗PD-1主要誘導特定的腫瘤浸潤CD8T淋巴細胞亞群的擴增，而抗CTLA-4除了參與誘導CD8T淋巴細胞的特定子集外，還誘導了ICOS Th1樣CD4效應分子的擴展，為抗CTLA-4和PD-1/PD-L1協同作用奠定了基石。HELLMANN等［113］發現在NSCLC中，與化療相比，Yervoy（抗CTLA4）和Opdivo（抗PD-1）的聯合方案顯著延長PFS。此外，近日公布的CheckMate 227研究則不負眾望，再度驗證了PD-1和CTLA-4抗體解除“雙剎車”的優勢，1 739例PD-L1表達水平各異、未接受過化療的NSCLC患者中，PD-1和CTLA-4抗體組的中位OS為17.1個月，化療組為13.9個月〔HR=0.73，95%CI（0.64，0.84）〕［114］。目前，抗 CTLA-4的具體分子機制及與其他藥物的配伍使用還存在不足和許多未知的領域，有待進一步研究和探索。

此外，化療作為目前治療惡性腫瘤的重要手段，作用于腫瘤細胞的同時也不同程度地抑制其他正常細胞，造成機體損傷，進而形成有利于惡性腫瘤轉移的TMB改變，甚至導致化療后復發轉移。有研究表明，化療藥物能促進由基質細胞分泌的趨化因子2（CCL2）升高進而誘導髓源性抑制細胞（MDSCs）生成增多，加速腫瘤進展［115］。此外，TAO等［116］提出，順鉑治療的肺癌患者的癌細胞中成纖維細胞產生的白介素（IL）-11增多，并通過激活IL-11R/信號傳導與轉錄激活因子3抗凋亡信號通路來促進肺腺癌細胞化學耐藥性。化療引起的TME重要組分變化及其相應機制仍有待進一步明確和探究，因此，在采取化療的同時，針對可能改造的TME進行相關調整和靶向治療，為減少腫瘤轉移、復發提供治療思路。

由于腫瘤的異質性及TME的復雜性，單藥治療或單個療效標志物均有各自的局限性，聯合療法、免疫檢查點抑制劑聯合化療在臨床前和臨床研究中表現出了協同效應，成為目前探索的主要方向。但是臨床上仍有一系列問題亟需解決，主要包括評估及控制化療聯合免疫治療的不良反應，減少聯合毒副作用；如何優化治療劑量及給藥順序；如何篩選合適的患者接受化療聯合免疫治療等。探索免疫微環境轉變的生物標志物及靶點，包括仍有待突破的CAR-T、TCR-T、細胞因子過繼療法等。結合個體化免疫治療，建立多模式治療方案，實現真正合理的聯合策略。

5.5 聯合其他作用機制的藥物 除了傳統的化療、抗血管生成藥物治療及免疫治療外，近年來不斷涌現出其他具有協同效應的藥物，并且通過臨床試驗證實其潛力。常見的有二甲雙胍、非甾體抗炎藥（NSAIDs）等。

二甲雙胍可通過非直接和直接效應抗癌，非直接效應包括減重、控制炎癥、緩解胰島素抵抗、降低血糖和胰島素水平，還可通過重塑TME，抑制miR-222表達，上調抗癌基因p27、p57和PTEN的表達。直接效應包括抑制胰島素樣生長因子1 受體（IGF-1R）和HER2 信號通路，從而阻斷細胞周期、能量合成、mRNA 翻譯等過程，達到抑制癌細胞生長的作用［117］。小樣本回顧性研究表明，合并2型糖尿病的NSCLC患者應用二甲雙胍聯合EGFR-TKIs較EGFR-TKIs單藥可顯著增加療效應答（ORR：70.5%與45.7%，P=0.017；DCR：97.7%與80.4%，P=0.009），亦可明顯延緩耐藥（PFS：19.0個月與8.0個月，P=0.005；OS：32.0個月與23.0個月，P=0.002）［118］。然而，對于不合并2型糖尿病的NSCLC患者應用二甲雙胍聯合EGFR-TKIs是否延緩EGFR-TKIs原發耐藥仍存在爭議。2019年一項發表在JAMA Oncology的開放標簽、2期臨床隨機對照試驗（RCT），該試驗納入Ⅲb/Ⅳ期EGFR敏感突變的肺腺癌患者，結果表明二甲雙胍聯合EGFR-TKIs（吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼）相較于EGFRTKIs單藥可顯著改善PFS〔13.1個月與9.9個月，HR=0.60，95%CI（0.40，0.94），P=0.03〕［119］。但我國同類研究表明吉非替尼聯合二甲雙胍相較于吉非替尼聯合安慰劑的中位PFS（10.3個月與11.4個月）、OS（22.0個月與27.5個月）、ORR（66.0%與66.7%）并無統計學差異，但前者腹瀉不良事件發生率顯著高于后者（78.38%與43.24%）［120］。

慢性炎癥與腫瘤發生存在相關性，NSAIDs主要通過抑制環氧合酶（COX）發揮其抗炎作用，COX存在2種同工型 COX-1和COX-2。COX-2衍生的前列腺素E2（PGE2）是炎癥的主要遞質，具有促腫瘤作用，包括腫瘤浸潤、抗凋亡、血管生成和抑制宿主免疫［121］。一項2期RCT納入接受過一線治療的Ⅲb/Ⅳ期EGFR敏感突變NSCLC患者，其應用厄洛替尼聯合高劑量塞來昔布（COX-2抑制劑）相較于厄洛替尼聯合安慰劑的意向性分析PFS并無統計學差異（5.4個月與3.5個月，P=0.33），基線前列腺素 E2 代 謝 物（prostaglandin E2 metabolite，PGEM）升高者厄洛替尼聯合塞來昔布或可進一步提高PFS（5.4個月與2.2個月），即塞來昔布可延緩厄洛替尼耐藥［122］。Meta分析表明，塞來昔布聯合EGFRTKIs可提高ORR、6和12個月PFS，但6個月OS無改善［123］。目前有RCT（NCT03543683）正在評估奧希替尼聯合阿司匹林對一代EGFR-TKIs原發耐藥的療效，結果如何，拭目以待。

其他在研、仍存在爭議的藥物或組合，有維生素D、β-受體阻滯劑、三唑類抗真菌藥等，仍需要更多的RCT驗證其有效性及安全性。

6 總結

克服EGFR敏感突變的原發耐藥，能夠最大限度地降低腫瘤負荷，從而降低腫瘤的進化動力，推遲繼發耐藥的產生，并且在繼發耐藥發生時，有更大的調整空間嘗試有效的治療方法。及早介入強化治療，也已經被證實可以大幅提高患者的總體生存率，在此本文梳理了EGFR敏感突變的原發耐藥機制，并基于目前證據，提出融合了精準治療及全面壓制的過渡策略，為同行們的臨床實踐及科研方向提供思路。

作者貢獻：梁文華、何建行負責文章的設計、構思，對文章整體負責，監督管理；梁文華、黎才琛、梁恒瑞、趙毅、李鳳、鐘然、熊珊、李堅福、程博、陳子盛、劉晞雯進行文獻收集、整理，撰寫論文；蔡修宇、謝展鴻負責文章的修改、指導；王煒、劉君負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

文獻檢索策略：

基于 PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和維普網等數據庫，檢索表皮生長因子受體敏感突變肺癌靶向治療原發耐藥的機制及臨床對策相關文獻，檢索時限為從建庫至 2020-09-25。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關研究。英文檢索詞包括：“epidermal growth factor receptor mutation”“lung neoplasms”“drug resistance”“neoplasm”“primary resistance”。中文檢索詞包括：表皮生長因子受體突變，肺癌，原發耐藥，藥物抵抗。