2020年慢性阻塞性肺疾病全球倡議《COPD診斷、治療與預防全球策略》指南解讀（一）
——穩定期藥物管理

李正歡，張曉云，陳楊，宋雪利，秦中明，李紅

專家說：

慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）是美國國立心、肺和血液研究所（NHLBI）、美國國立衛生研究院（NIH）和WHO于1998年聯合發起的，目的是為了提高臨床醫生對慢性阻塞性肺疾病（COPD）的認知，重視COPD的早期發現、管理及預防。GOLD于2001年首次發布了共識性文件，即《COPD診斷、治療及預防的策略》，以后每5年進行一次重大更新，期間每年根據最新研究進行適當修改。與前幾版共識性文件相比，GOLD 2020修訂版增加了起始吸入性糖皮質激素治療需要考慮的因素、調整了慢阻肺管理循環圖表、改進了非藥物治療的隨訪要求、明確了慢阻肺急性加重的鑒別診斷。本文就GOLD 2020中有關COPD穩定期管理的部分內容進行了解讀。

COPD是呼吸系統常見病和多發病，且發病率逐年增高，多項研究發現，COPD防治存在三低“早期診斷低、治療依從性低、治療規范性低”。構建“醫院-社區-家庭”的COPD防治模式，提高基層醫療機構COPD防控能力，是解決此問題的一個較好辦法。所以在GOLD 2020中，對穩定期患者的診治，重點更新了穩定期管理流程：診斷、評估、初始治療、再評估、調整，如此循環往復，并依據評估結果進行治療的升級與降級，實現COPD治療個體化。需要注意的是除對患者肺功能和總體病情評估外，還要注意裝置吸入技術的評估，這些恰恰是全科醫生日常需要完成的工作。COPD患者在專科醫生制定初始治療后，隨訪評估及治療調整，又回到基層醫療機構，成為全科醫生的管理對象，符合我國提倡的專科-全科分級診療要求，可見基層醫療機構是COPD防治的主戰場，全科醫生是COPD防治主力軍。GOLD 2020為基層醫療機構對COPD的防治提供更多的解決方案，需要全科醫生認真學習。

目前，慢性阻塞性肺疾病（COPD）是世界第三大死因，僅位于缺血性心臟病和卒中之后［1］。預計未來40年COPD的患病率將不斷增加，到2060年每年可能會有超過540萬人死于COPD及其相關疾病［2］。目前國內在COPD診療方面存在的主要問題是疾病評估和管理的全面性和準確性不夠，治療隨意性大，尤其是基層醫院對疾病相關循證指南更新掌握不及時、理解不到位，致使診療精度和效度不高，增加了疾病惡化和急性加重的風險，也增大了后續管理的難度。加快促進COPD診斷、治療和預防的規范化，提高診療精度和效度具有重要的現實意義，本課題組將基于2020年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）《COPD診斷、治療與預防全球策略》指南（簡稱：指南）和其他循證研究證據，從臨床應用角度分別針對COPD穩定期藥物管理、穩定期非藥物管理和急性加重期管理進行全面闡釋和分析，本指南解讀（一）主要涉及穩定期藥物管理，內容包括診斷評估、初期管理和后續管理。

1 診斷和評估

GOLD委員會強調，任何有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰，以及反復下呼吸道感染和/或長期危險因素暴露（吸煙/被動吸煙、生物燃料暴露、空氣污染等）情況時均應考慮COPD（特別是40歲以上人群）。若吸入支氣管擴張劑后，FEV1（第1秒用力呼氣末容積）/FVC（用力肺活量）＜0.7則證實存在持續性氣流受限，COPD診斷可成立［3］。在COPD的診斷和評估方面目前基層醫院主要基于臨床和肺功能檢查，但肺功能檢查常未按照診斷操作規范進行（如檢查前未常規吸入支氣管擴張劑或吸入時間和劑量不正確等），影響診斷和病情評估的準確性（具體內容將在指南解讀（二）中詳述）。另一方面，基層醫院的臨床病例中很少記錄體現GOLD分級、改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷（mMRC）、慢性阻塞性肺病評估測試問卷（CAT）評分和ABCD分組等，不利于全面評估病情。GOLD指南強調，COPD診斷一旦成立就需要進一步評估氣流受限程度（GOLD分級），COPD對患者健康狀況的影響包括不良事件如病情惡化、住院或死亡的風險，以及可能存在的合并疾病如心血管疾病、骨骼肌功能障礙、抑郁和肺癌等。如圖1所示，在COPD綜合評估方案中，以肺功能評估氣流受限的嚴重程度；以mMRC和CAT分別評估呼吸困難程度和健康狀況，并與中、重度急性加重病史（包括住院治療史）共同評估惡化風險（ABCD分組）；該方案肯定了患者癥狀和急性加重風險在指導COPD治療中的重要性，醫師可僅基于ABCD分組快速啟動治療方案。

2 穩定期藥物管理

COPD穩定期管理的目的是減輕癥狀、提高運動耐力、改善健康狀況，最重要的是減少惡化的風險（預防急性加重、防止疾病進展、減少死亡），需要反復多次進行病情評估和調整治療方案（見圖2）。

2.1 初期管理 穩定期管理的基礎是要求患者戒煙（包括電子煙），減少接觸職業性粉塵、煙霧氣體以及室內外空氣污染物等，對煙草依賴者除戒煙健康教育外，必要時可給予藥物治療如伐尼克蘭、安非他酮緩釋劑及各劑型尼古丁［4-6］。GOLD指南推薦的穩定期初始藥物治療見圖3。

2.1.1 支氣管擴張劑 吸入（不建議口服）支氣管擴張劑是COPD癥狀管理的核心，給予常規基礎劑量可以預防或減輕癥狀。

GOLD指南推薦所有A組患者，根據呼吸困難嚴重程度給予一種短效或長效支氣管擴張劑；B組患者初始治療應包括長效支氣管擴張劑，對于合并嚴重呼吸困難者，可考慮使用兩種支氣管擴張劑進行初始治療，同時注意識別和治療其他合并癥［7］；推薦C組患者給予長效支氣管擴張劑、長效膽堿能受體拮抗劑（LAMA），其對呼吸困難和急性加重均有療效且在預防病情惡化方面優于長效β2-受體激動劑（LABA）［8］；D組患者治療可以從LAMA開始，但對于癥狀更嚴重的患者（CAT評分≥20分），特別是有更嚴重的呼吸困難和/或運動受限者，可選擇LAMA+LABA作為初始治療［9-10］。

GOLD指南指出，短效制劑一般僅用于偶爾出現呼吸困難的輕癥患者，以及急診呼吸困難癥狀的迅速緩解，除此之外長效優于短效，不建議長期使用短效制劑。LABA和LAMA能顯著改善患者肺功能、呼吸困難、健康狀況等［11］，后者在減少急性加重次數方面更明顯［12］，且LABA+LAMA的聯合治療優于單藥［9-10］。英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）指南對LABA+LAMA使用的建議是需同時滿足以下條件：（1）經肺功能檢測確診COPD；（2）無哮喘或無對類固醇激素反應的特征；（3）盡管對煙草依賴進行了治療（針對吸煙者），進行了優化的非藥物管理和疫苗接種，使用了短效支氣管擴張劑仍然有呼吸困難和急性加重，但若兩聯療法不能改善病情，排查其他原因（如吸入裝置和無效吸入，以及其他軀體、心理疾病等）后可以考慮再次降級為單一療法。

綜上所述，對于COPD輕癥患者（A組）可以考慮以一種短效或長效支氣管擴張劑作為初始治療，其中短效支氣管擴張劑如沙丁胺醇僅用于癥狀明顯時的緩解，不用做長期維持治療。對于B組患者，應使用長效支氣管擴張劑作為初始治療，癥狀相對較輕者，可僅使用一種長效支氣管擴張劑（LAMA或LABA）；癥狀相對較重者，可以考慮使用兩種長效支氣管擴張劑（LAMA+LABA）進行初始治療，并注意識別和治療其他合并癥。對于C組患者，推薦以LAMA如噻托溴銨作為初始治療，后續可根據病情和治療反應考慮其他升降級方案。對于D組患者，治療可以從LAMA開始，但對于CAT評分≥20分，特別是有嚴重呼吸困難和/或運動受限者，可考慮LAMA+LABA作為初始治療；嗜酸粒細胞計數＞300個/μl的D組患者也可以考慮以LABA+吸入糖皮質激素（ICS）如布地奈德福莫特羅（粉吸劑）作為初始治療（見圖3）；當合并哮喘時，LABA+ICS也可以考慮作為D組患者初始治療的首選。

圖1 COPD綜合評估方案Figure 1 Combined COPD assessment

圖2 COPD穩定期管理流程Figure 2 Management of COPD

圖3 初始藥物管理Figure 3 Initial pharmacological treatmen

2.1.2 糖皮質激素 嗜酸粒細胞可作為預估加用ICS預防病情惡化的生物標志物［13-14］。GOLD指南推薦，對于嗜酸粒細胞計數為300個/μl的患者，LABA+ICS減少病情惡化的可能性最大；對于有哮喘病史的COPD患者，LABA+ICS可能是首選。NICE指南對LABA+ICS使用給出的建議除第二條為“有哮喘特征或對類固醇激素反應的特征”外，其余同LABA+LAMA［15］。在1種或2種長效支氣管擴張劑基礎上啟動ICS治療時需考慮如下因素：若在標準長效支氣管擴張劑維持治療下，有急性加重住院治療史，或急性加重≥2次/年，或嗜酸粒細胞計數＞300個/μl，或伴有哮喘病史（伴發哮喘），則強烈推薦使用ICS治療。若在標準長效支氣管擴張劑維持治療下，急性加重1次/年，或嗜酸粒細胞計數100～300個/μl，則考慮使用ICS治療。若有反復肺炎病史，或嗜酸粒細胞計數＜100個/μl，或分枝桿菌感染史，則不推薦使用ICS治療［16-17］。其中強烈推薦使用、考慮使用、不推薦使用是三種獨立的情況，如果不推薦使用與其他兩種情況合并存在，建議不啟動ICS治療。

在中～極重度患者和急性加重期患者中，ICS+LABA聯合使用在改善肺功能、健康狀況和減少急性加重方面比單獨使用任何一類藥物均有效［18］。但如果患者對ICS治療缺乏反應（如嗜酸粒細胞計數不降反升且癥狀持續不改善），或者因ICS不良反應需要停用，則應考慮從LABA+ICS切換到LABA+LAMA。但對于在LABA+ICS治療中持續呼吸困難或運動受限的患者，可以添加LAMA升級到三聯療法，三聯療法可以改善肺功能、患者報告結局（PROs）和預防急性加重［19-20］。NICE指南對從LABA+ICS升級為三聯療法給出的建議是滿足以下任意一條：（1）癥狀持續影響患者日常生活質量；（2）發生嚴重的需要入院的急性加重；（3）1年內發生2次中度急性加重。同理，如果具備后兩條中任意一條則可以考慮從LABA+LAMA升級為三聯療法，但若只具備第一條時，可考慮先進行3個月的三聯療法，若癥狀改善則繼續，若未改善則切換至兩聯療法［15］。ICS可減輕病情加重并適度減慢呼吸道癥狀的進展，但似乎對肺功能和死亡率影響不大［21］。常規使用ICS治療會增加患肺炎的風險，特別是有嚴重疾病的患者，GOLD指南不推薦ICS長期單藥治療，也不推薦長期口服糖皮質激素治療［22］。NICE指南建議對繼續使用激素的必要性每年至少審查1次［15］。

綜上所述，啟動ICS治療需考慮的因素主要包括每年的急性加重史、嗜酸粒細胞計數、哮喘病史、肺部感染病史。臨床上，不宜使用ICS進行長期單藥治療，一般應與LABA聯合使用作為部分D組患者的初始治療方案，再根據病情、治療反應和藥物不良反應考慮不同的升降級方案。

2.2 后續管理 當初始治療反應不佳，出現呼吸困難加重和/或急性加重時的后續藥物管理見圖4。但應注意，對于需要搶救以快速緩解癥狀的患者應首先給予短效支氣管擴張劑。管理過程中注意個體化，始終觀察患者對升級治療的反應，如果缺乏臨床益處和/或發生不良反應，則應考慮降級治療。對接受升級治療的患者，當部分癥狀（如咳嗽咳痰、喘息氣促、呼吸困難等）緩解時，也可以考慮降級治療。

對LAMA+LABA二聯療法仍不能有效控制病情且嗜酸粒細胞計數≥100個/μl的患者，可考慮升級ICS+LAMA+LABA三聯療法。對嗜酸粒細胞計數＜100個/μl的二聯療法患者和治療反應不佳的三聯療法患者，均可考慮加用磷酸二酯酶抑制劑羅氟司特抑制氣管炎性反應和/或考慮加用阿奇霉素預防感染（既往有吸煙史，尤其存在頻繁加重者）。注意，在升級治療前均應審查患者藥物吸入方法是否正確，是否存在引起呼吸困難和急性加重的其他原因。

總之，升級和降級治療均以呼吸困難癥狀和急性加重頻率、程度作為主要的判斷指標，因患者異質性較大，臨床上沒有固定的時間標準。如果呼吸困難癥狀加重和急性加重次數增多或程度加重，排除其他原因如合并疾病、不規律服藥、不規范操作（吸入劑）等，可以考慮升級治療。同理，如果呼吸困難癥狀明顯減輕和急性加重次數減少或程度減輕且病情較平穩，可以考慮小劑量、緩慢減量或減藥的降級治療。

2.2.1 磷酸二酯4（PDE4）抑制劑 PDE4為細胞內特異性的cAMP水解酶，其抑制劑（羅氟司特）通過增加cAMP水平發揮抗炎、擴張支氣管等藥理作用。羅氟司特能改善肺功能，減少中度和重度急性加重；可以改善以固定劑量LABA+ICS聯合治療患者的肺功能并減少急性加重次數［3］，且在有急性加重住院病史的患者中，羅氟司特的益處更大［23］。GOLD指南推薦，在重度至極重度氣流受限、慢性支氣管炎和急性加重的患者中，可以考慮在使用長效支氣管擴張藥（有或無ICS）的情況下添加PDE4抑制劑。

圖4 后續藥物管理Figure 4 Follow-up pharmacological treatment

總之，PDE4抑制劑羅氟司特是療效確切的具有抗炎、解除支氣管平滑肌痙攣等藥理作用的COPD治療藥物，不良反應相對較小，對于病情較重且排除禁忌證（18歲以下或中、重度肝功能損害）的患者可以考慮常規加用。

2.2.2 茶堿 茶堿是一類甲基黃嘌呤類衍生物，為非選擇性PDE4抑制劑，在COPD穩定期具有較小的支氣管擴張作用。黃嘌呤衍生物的毒性（包括致命性心律失常、大抽搐等）與劑量有關，治療指數低，只有在給予接近毒性劑量時才會產生大部分療效［24］。目前在一些基層醫院茶堿仍然是COPD治療的一線藥物，但GOLD指南推薦：除非其他長期治療的支氣管擴張劑不可用或負擔不起，否則不建議使用。茶堿具有一定擴張肺動脈的作用，對于合并肺心病、肺動脈高壓的患者可以考慮小劑量、短程使用，使用過程中需嚴密觀察療效和不良反應，動態增減藥量或及時停藥。

2.2.3 抗生素 研究表明，長期應用阿奇霉素和紅霉素可減少1年以上的急性加重［3］。GOLD指南推薦，優先但不僅限于經過適當治療仍有急性加重的有吸煙史的患者，可以考慮使用大環內酯類藥物，尤其是阿奇霉素。NICE指南也認為阿奇霉素的有效性證據最多，可以減少部分COPD患者急性加重的頻率［25］。但長期使用阿奇霉素可能會增加細菌耐藥性，因此除非確有必要，否則不建議長期使用。在病情加重期間，可以通過觀察痰液顏色和參考C反應蛋白和降鈣素原水平來限制抗生素的使用［26］。

2.2.4 疫苗 研究表明，接種流感疫苗可以降低COPD患者嚴重肺部感染發生率和死亡率［3］。23價肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）已被證明可以降低存在并發癥且FEV1預計值＜40%的＜65歲COPD患者的社區獲得性肺炎發生率［27］；13價結合型肺炎球菌疫苗（PCV13）可降低＞65歲人群菌血癥和嚴重侵襲性肺炎球菌肺炎的風險［28］。GOLD指南推薦，所有＞65歲的患者接種肺炎球菌疫苗即PCV13和PPSV23；PPSV23也推薦給患有嚴重并存疾病（慢性心臟病或肺病）的年輕患者［29-30］。本課題組認為，在加強營養和體育鍛煉增強免疫力的基礎上，仍有頻繁加重和/或多次住院的年老體弱合并多種基礎疾病的患者，可以考慮接種疫苗［31］。

2.2.5 黏液溶解劑和鎮咳劑 研究表明，在沒有接受吸入性皮質類固醇治療的COPD患者中，定期使用黏液溶解劑可以減少病情惡化并適度改善健康狀況［32］。GOLD指南推薦，定期使用黏液溶解劑（厄多司坦，羧甲半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸）可以降低某些人群急性加重的風險。本課題組認為，對于急性加重痰多的患者可以常規應用黏液溶解劑以利于迅速控制感染和改善呼吸困難癥狀，但穩定期無痰不建議長期服用。沒有確鑿的證據表明鎮咳藥在COPD患者中具有有益作用，GOLD指南不推薦使用鎮咳藥。鎮咳藥可能會影響痰液的引流，急性加重痰多時不宜應用，但穩定期長期嚴重干咳影響生活時可考慮少量應用。

2.2.6 其他 GOLD指南不推薦使用他汀類藥物預防急性加重，不推薦將批準用于原發性肺動脈高壓的藥物用于COPD繼發性肺動脈高壓，而對于COPD重癥患者的呼吸困難（mMRC 3～4級）可以嘗試給予低劑量口服和靜脈注射長效阿片類藥物。GOLD指南推薦，對患有嚴重α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）的肺氣腫患者可以考慮α-1抗胰蛋白酶替代療法。本課題組認為，對于嚴重肺氣腫尤其具有AATD家族史的患者，可以進行相關篩查，確診患者可以轉診至專家中心會診后再決定是否實施α-1抗胰蛋白酶替代療法。其他藥物如腫瘤壞死因子拮抗劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、抗血小板制劑等尚處于研究發展階段，而有關β-受體阻滯劑預防COPD急性加重的臨床試驗并未顯示出良好的結局且有加重病情的風險等［33-35］。

3 結語

GOLD指南不再提哮喘-COPD重疊綜合征（ACO），相反強調哮喘和COPD是不同的疾病。但哮喘和COPD可能在單個患者中共存，此時藥物治療應該主要遵循哮喘指南，同時兼顧COPD的治療方法。任何一種藥物治療方案均不是一成不變的，需要動態觀察患者對治療方案的反應（包括療效和不良反應），在排除其他原因（非COPD）引起的呼吸困難、審查患者吸入器技術和依從性后，再對藥物進行個體化增減和/或對劑量進行調整。藥物治療可用于減輕癥狀，降低加重的頻率和嚴重程度，改善運動耐量和健康狀況。但到目前為止，沒有確鑿的臨床試驗證據表明任何現有的COPD藥物可以改變肺功能的長期下降［36］。所以，除了藥物治療外，尚需要更多的綜合療法如肺康復、手術等延緩和/或改善肺功能（穩定期非藥物管理將在解讀（二）中論述）。

本文著重基于GOLD指南（同時參考其他循證證據），針對目前國內在COPD藥物管理方面存在的問題，立足于臨床實踐對COPD藥物管理進行系統總結、論述和分析，內容包括診斷評估、初期管理和后續管理，以期能夠有助于提高臨床診療的全面性和準確性。在COPD穩定期管理方面，本課題組認為最重要的是一級和二級預防，控制和減少急性加重是臨床管理的目的和落腳點，也是未來研究的重點和方向。

作者貢獻：李正歡進行研究設計、撰寫修改論文并對文章負責；李正歡、宋雪利、秦中明、李紅進行研究實施、評估、資料收集；陳楊進行參考文獻篩選和研究證據質量評估；張曉云進行整體質量控制及審校。

本文無利益沖突。