不同快速眼動(dòng)睡眠行為障礙發(fā)生時(shí)間的帕金森病患者臨床特征差異性分析

楊旭

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本研究對(duì)比運(yùn)動(dòng)癥狀前/后發(fā)生睡眠行為障礙（RBD）的帕金森病（PD）患者臨床特征，認(rèn)為PD運(yùn)動(dòng)癥狀后發(fā)生RBD與認(rèn)知損傷發(fā)生與進(jìn)展有關(guān)，即PD運(yùn)動(dòng)癥狀后發(fā)生RBD可能是導(dǎo)致PD患者認(rèn)知功能下降的因素之一。本研究的局限性在于：（1）沒有評(píng)估PD患者嗅覺功能障礙與RBD之間的關(guān)系。在下一步研究中將對(duì)二者間關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析進(jìn)而從臨床癥狀學(xué)角度評(píng)估PD患者由嗅覺通路順行/沿腦干纖維束逆行進(jìn)展的特征。（2）伴RBD的PD患者其RBD出現(xiàn)時(shí)間的不同是否意味著兩個(gè)不同的臨床與病理生理特征的獨(dú)立事件也有待于進(jìn)一步探討。

快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（RBD）是帕金森病（PD）患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。RBD是以睡眠R期肌肉失弛緩（RSWA）和位相性肌肉活動(dòng)增加并出現(xiàn)與夢(mèng)境相關(guān)的異常運(yùn)動(dòng)即夢(mèng)境演繹行為（DEB）為特征的睡眠障礙［1］。RBD被認(rèn)為與包括PD在內(nèi)的多種α-突觸核蛋白神經(jīng)變性疾病密切相關(guān)［1］；約三分之一的PD患者存在RBD的臨床癥狀［2］；且RBD可能是PD患者運(yùn)動(dòng)功能、自主神經(jīng)功能及認(rèn)知功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素之一［3］；有研究表明伴有RBD的PD患者發(fā)展為癡呆的時(shí)間要短于快速眼動(dòng)睡眠正常的PD患者［4］；因此，RBD不僅是PD的臨床前期癥狀，而且被認(rèn)為是PD病情進(jìn)展的因素之一。然而，RBD的不同出現(xiàn)時(shí)期與PD臨床特征是否存在相關(guān)性目前尚未見報(bào)道。本研究對(duì)比運(yùn)動(dòng)癥狀前/后發(fā)生RBD的PD患者臨床特征并進(jìn)行差異性分析，探討RBD發(fā)生時(shí)間與PD臨床癥狀（運(yùn)動(dòng)癥狀、自主神經(jīng)功能、精神障礙、睡眠障礙）的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年10月—2018年5月大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PD患者136例，均參照神經(jīng)內(nèi)科運(yùn)動(dòng)障礙專科醫(yī)師按照英國腦庫帕金森病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］診斷。136例患者中男61例，女75例；平均年齡為（71.8±10.8）歲；PD平均發(fā)病時(shí)間為（7.0±6.6）年；Hoehn-Yahr（H-Y）分級(jí)：1級(jí)29 例，1.5級(jí) 46例，2級(jí)23例，2.5 級(jí)18例，3級(jí)15例，4級(jí)5例，其中早期（1～1.5級(jí)）75例、中晚期（2～4級(jí)）61例；包括為控制RBD癥狀口服氯硝西泮或褪黑素激動(dòng)劑者各7例，文化程度均為初中以上。同期選取本院體檢中心體檢健康志愿者30例為對(duì)照組，男13例，女17例；平均年齡（72.0±8.7）歲；文化程度均為初中以上。對(duì)照組與PD組性別、年齡及文化程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t年齡=0.038，P年齡=0.821；χ2性別=0.115，P性別=0.664）。PD組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：符合相應(yīng)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；H-Y分級(jí)為1～4級(jí)；影像學(xué)檢查排除腦梗死、顱內(nèi)腫瘤等；無嚴(yán)重心、肝、肺、腎等內(nèi)科疾病。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重內(nèi)科疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期服用抗抑郁藥物；（2）存在明確精神疾病病史及其他系統(tǒng)性疾病（維生素缺乏、甲狀腺功能減退、肝腎功能不全，嚴(yán)重的呼吸衰竭、心力衰竭、心律失常及急性心肌梗死患者等）；（3）存在嚴(yán)重視力、聽力及言語功能障礙或肢體殘障無法配合檢查；（4）文化水平過低或文盲，無法配合完成神經(jīng)心理測評(píng)。研究對(duì)象均自愿參與研究并簽署知情同意書，本研究獲得大連市友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 RBD診斷 睡眠障礙專科醫(yī)師與所有研究對(duì)象及其伴侶（或了解病情的家屬）進(jìn)行會(huì)面，系統(tǒng)詢問睡眠情況，重點(diǎn)是睡夢(mèng)中出現(xiàn)的肢體行為和/或睡夢(mèng)中發(fā)出的聲音，還包括夢(mèng)的內(nèi)容細(xì)節(jié)和RBD癥狀的開始時(shí)間，依據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)國際睡眠障礙性疾病分類-Ⅲ（ICSD-Ⅲ）［1］中的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)診斷RBD。在本研究中RBD首發(fā)時(shí)間定義為多導(dǎo)睡眠檢測（PSG）中存在RSWA的患者和/或他們的床上伴侶首次描述夢(mèng)中發(fā)生肢體行為的時(shí)間。根據(jù)是否發(fā)生RBD將PD患者分為伴RBD組和不伴RBD組，根據(jù)RBD發(fā)生時(shí)間分為先發(fā)RBD亞組和后發(fā)RBD亞組。

1.2.2 帕金森病癡呆（PDD）診斷 在安靜環(huán)境下對(duì)每位研究對(duì)象進(jìn)行簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）檢測。如果PD患者M(jìn)MSE評(píng)分低于25分或臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）得分≥1分，則根據(jù)2007年運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)特別工作組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］診斷為PDD。

1.2.3 PSG 每位患者接受夜間PSG，測量變量如下：4通道頭皮（C3、C4、O1、O2指對(duì)側(cè)耳）腦電圖（EEG）、眼動(dòng)電圖、肌電圖（EMG）（頦下區(qū)、左下肢、右下肢）、熱敏電阻口鼻氣流、誘導(dǎo)性胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)描記術(shù)、經(jīng)皮氧飽和度描記術(shù)、心電圖、夜間行為同步視頻監(jiān)控。睡眠分期是根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分［7］。在快速眼動(dòng)睡眠中，存在頦下區(qū)時(shí)相性肌電活動(dòng)〔在3 s微小周期的時(shí)限中包含超過4倍背景肌電活動(dòng)的時(shí)相性抽搐）或頦下區(qū)緊張性肌電活動(dòng)（超過30 s）周期的一半以上〕被用來確定RSWA的快速眼動(dòng)睡眠階段［7］。

1.2.4 直立性低血壓（OH） 根據(jù)1996年美國自主神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)（AAS）和美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)（AAN）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，OH定義為在60°角傾斜10 min后，收縮壓下降≥ 20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和 /或舒張壓下降≥ 10 mm Hg。

1.2.5 PD運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估 采用統(tǒng)一帕金森評(píng)定量表（UPDRS）［9］的第二部分和第三部分以及H-Y分級(jí)對(duì)PD組患者的運(yùn)動(dòng)癥狀（包括靜止性震顫，肌強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙）進(jìn)行評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo) 年齡、性別、PD發(fā)病的時(shí)長、H-Y分級(jí)、有無震顫、帕金森病癥狀偏側(cè)性、多巴胺藥物用量〔左旋多巴劑量當(dāng)量（LEDs）〕、有無幻覺、有無OH、MMSE評(píng)分（27～30分：正常；＜27分：認(rèn)知功能障礙；其中21～26分，輕度；10～20分，中度；0～9分，重度。）以及是否存在癡呆。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分組情況 伴RBD組47例，其中男26例，女21例；平均年齡（73.1±7.3）歲。不伴RBD組89例，其中男35例，女54例；平均年齡（71.1±7.8）歲。RBD發(fā)病時(shí)間出現(xiàn)于PD發(fā)病前25年～PD發(fā)病后17年，平均間隔（8.2±4.0）年。先發(fā)RBD亞組9例，男6例，女3例；平均年齡（73.0±7.3）歲。后發(fā)RBD亞組38例，男20例，女18例；平均年齡（73.1±7.5）歲。

2.2 伴RBD組、不伴RBD組、對(duì)照組觀察指標(biāo)比較3組年齡、性別、震顫發(fā)生率、帕金森病癥狀偏側(cè)性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組PD病程、H-Y分級(jí)、LEDs、幻覺、OH、MMSE評(píng)分和癡呆發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。伴RBD組較不伴RBD組PD病程長，H-Y分級(jí)高，LEDs大，幻覺和OH發(fā)生率高，MMSE評(píng)分低，癡呆發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。伴RBD組和不伴RBD組幻覺、OH、癡呆比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 先發(fā)RBD亞組與后發(fā)RBD亞組、對(duì)照組觀察指標(biāo)比較 3組年齡、性別、PD病程、H-Y分級(jí)、震顫比例、帕金森癥狀偏側(cè)性、LEDs、幻覺及OH比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組MMSE評(píng)分、癡呆比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；后發(fā)RBD亞組較先發(fā)RBD亞組的MMSE評(píng)分下降、癡呆比例高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且與對(duì)照組相比，先發(fā)RBD亞組與后發(fā)RBD亞組MMSE評(píng)分低，癡呆比例高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 PD伴RBD組與PD不伴RBD組及對(duì)照組的臨床特征Table 1 Clinical features of Parkinson's disease patients with and without rapid eye movement sleep behavior disorder and healthy controls

表2 先發(fā)RBD亞組、后發(fā)RBD亞組及對(duì)照組觀察指標(biāo)比較Table 2 Observed indicators in Parkinson's disease patients with rapid eye movement sleep behavior disorder before and after the onset of Parkinson's disease and healthy controls

3 討論

PD是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，我國65歲以上人群患病率為1 700/10萬，其起病隱匿，緩慢進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與生存時(shí)間。PD主要病理改變包括黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元及其他含色素的神經(jīng)元大量變性壞死及殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體，但引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明了。目前認(rèn)為PD的發(fā)病機(jī)制與遺傳，環(huán)境及神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素有關(guān)［10］，為多因素交互作用條件下發(fā)病。PD臨床表現(xiàn)主要為運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀：運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙等；非運(yùn)動(dòng)癥狀包括感覺障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙及精神障礙等。近年來，一些可先于運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生的非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸引起學(xué)者關(guān)注。快速眼動(dòng) RBD是以RAWA和位相性肌肉活動(dòng)增加并出現(xiàn)與夢(mèng)境相關(guān)的異常運(yùn)動(dòng)即DEB為特征的睡眠障礙，1986年由SCHENCK等［11］首次描述，是PD患者最常見的睡眠障礙之一。RBD可以先于多種α-突觸核蛋白病包括PD、多系統(tǒng)萎縮（MSA）、路易體癡呆（DLB）和單純性自主神經(jīng)功能障礙（PAF）的臨床癥狀前出現(xiàn)，研究顯示約80%甚至更多的原發(fā)性RBD患者最終發(fā)展為PD、MSA或DLB等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，MAHOWALD等［12］甚至提出RBD是α-突觸核蛋白病的標(biāo)志。近年來SHPRECHER等［13］研究發(fā)現(xiàn)RBD可出現(xiàn)于PD病程的任何時(shí)期，但并非全部進(jìn)展為PD或α-突觸核蛋白病的其他類型，提示即使個(gè)體機(jī)體內(nèi)均存在路易小體的病理改變，但RBD在疾病發(fā)展過程中的表現(xiàn)仍呈多樣性，可能是個(gè)體差異、所暴露環(huán)境，生活習(xí)慣等多種因素間相互作用的結(jié)果。雖然Braak假說［14］指出非運(yùn)動(dòng)癥狀可能與路易小體的形成相關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制尚未知曉。伴RBD的PD患者常有更長的病程和更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀；ROLINSKI等［15］發(fā)現(xiàn)RBD與嗜睡、抑郁、認(rèn)知功能障礙相關(guān)。國內(nèi)學(xué)者吳國平等［16］也發(fā)現(xiàn)伴RBD的中國漢族PD患者有更長的病程、更嚴(yán)重的嗅覺障礙與便秘存在，提示伴RBD的PD患者存在嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能減退。這些研究結(jié)果在一定程度上支持了以前的理論，即伴發(fā)RBD標(biāo)志著更彌漫和更復(fù)雜的PD病程。因此RBD與PD等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的相互關(guān)系引起國際與國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的熱切關(guān)注。本研究通過比較RBD的不同出現(xiàn)時(shí)間是否影響PD患者不同的臨床特征將有助于明確RBD與PD的病理生理學(xué)機(jī)制及二者的準(zhǔn)確關(guān)系。

在本研究中，伴RBD的 PD患者較不伴RBD的 PD患者有更嚴(yán)重的PD運(yùn)動(dòng)癥狀、自主神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知障礙，這與SIXEL-DORING等［17］的報(bào)道一致，即RBD可加重PD患者包括運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀的多種臨床表現(xiàn)。ANANG等［18］也指出心血管自主功能障礙、RBD、辨色能力障礙、步態(tài)功能障礙是PD患者發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)因素。原因可能是伴有RBD的PD患者其病理性α-突觸核蛋白更廣泛的和進(jìn)行性的侵犯鄰近易感正常神經(jīng)組織，進(jìn)而出現(xiàn)相關(guān)責(zé)任腦區(qū)的臨床表現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了早期干預(yù)對(duì)減少PD患者發(fā)展為癡呆的重要性，且美國運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)［19］最近也確定RBD是PD最重要的前驅(qū)癥狀之一。與之相比，還有部分PD患者在PD發(fā)病后即PD運(yùn)動(dòng)癥狀后出現(xiàn)RBD。本研究中，后發(fā)RBD亞組與先發(fā)RBD亞組在年齡、性別、PD發(fā)病時(shí)間、H-Y分級(jí)、LEDs、震顫比例、帕金森癥狀偏側(cè)性、幻覺及OH比例方面無明顯差異，但后發(fā)RBD亞組較先發(fā)RBD亞組的MMSE評(píng)分明顯下降且進(jìn)展為癡呆的比例更高，這部分PD患者即后發(fā)RBD組，認(rèn)知損傷的嚴(yán)重程度及進(jìn)展為癡呆的比例均高于先發(fā)RBD組，提示后發(fā)RBD可能是PD患者進(jìn)展為癡呆的危險(xiǎn)因素。FERRI等［20］對(duì)RBD發(fā)生時(shí)間與帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)性分析的研究中發(fā)現(xiàn)PD發(fā)病后發(fā)生RBD的患者比PD發(fā)病前發(fā)生RBD的患者PD發(fā)病時(shí)間長、H-Y分級(jí)高、LEDs高。而本研究中顯示兩組患者在發(fā)病時(shí)長、H-Y分級(jí)及LEDs用量無顯著性差異，即本研究結(jié)果與上述FERRI等［20］的研究結(jié)果不一致，可能是由于調(diào)查時(shí)間、地點(diǎn)及種族不同。而在NOMURA等［21］的研究中認(rèn)為盡管兩組PD運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度相似，但PD發(fā)病后發(fā)生RBD的患者比PD發(fā)病前發(fā)生RBD的患者有更嚴(yán)重的認(rèn)知損害，本研究結(jié)果與之一致。PARKKINEN等［22］發(fā)現(xiàn)部分PD患者有不典型的病理改變，與BRAAK等［14］提出的PD病理進(jìn)展模式不一致。這些發(fā)現(xiàn)支持PD病理進(jìn)程可能存在較大的異質(zhì)性。即PD后發(fā)生RBD的非典型性病理改變，可能比典型的Braak病理分級(jí)更嚴(yán)重。本研究中PD前發(fā)生RBD組患者可能與典型的Braak病理分期一致。而PD后發(fā)生RBD組患者存在不典型的Braak病理改變，可能與PD后發(fā)生RBD組具有更廣泛分布于新皮質(zhì)的路易小體或路易小體更快速地侵犯正常神經(jīng)組織的能力有關(guān)。HAWKES等［23］認(rèn)為PD的病理擴(kuò)張可分為兩個(gè)過程：一是由嗅覺通路順行向前推進(jìn)，另一個(gè)是沿腦干纖維束逆行推進(jìn)。前者早期出現(xiàn)嗅覺功能障礙，后者早期出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙和RBD。病理進(jìn)程的多樣性可能導(dǎo)致伴RBD的PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生時(shí)間與RBD發(fā)生時(shí)間的多樣性。因此，這也解釋了PD個(gè)體的PD病程時(shí)長與癥狀進(jìn)展具有較明顯的異質(zhì)性。

綜上所述，本研究認(rèn)為伴RBD的PD患者較不伴RBD的PD患者臨床癥狀（包括運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀）更為嚴(yán)重；PD運(yùn)動(dòng)癥狀后發(fā)生RBD組較PD運(yùn)動(dòng)癥狀前發(fā)生RBD組癡呆發(fā)生率明顯增高，MMSE評(píng)分顯著降低，故認(rèn)為PD運(yùn)動(dòng)癥狀后發(fā)生RBD與癡呆發(fā)生與進(jìn)展有關(guān)，即PD后發(fā)生RBD可能是導(dǎo)致PD患者認(rèn)知功能惡化的重要因素。

本文無利益沖突。