多潘立酮片門診用藥評價及智能化知識庫的作用

吳曉衛，楊耀芳，朱建萍，張麗

多潘立酮自2012年起連續載入《國家基本藥物》，屬于“胃動力藥”的非處方藥。多潘立酮（商品名：嗎丁啉）是應用多年的“老藥”，“胃動力不足服1片”已成為不少消化不良患者的首選。加拿大衛生部在2012年針對多潘立酮下發文件：警惕多潘立酮與突發性室性心律失常及心源性猝死及風險的相關性，尤其是60歲以上及日劑量超過30 mg的用藥患者。美國食品藥品監督管理局（FDA）也曾發出警告呼吁不要在無適應證的情況下服用多潘立酮。2014年4月歐洲藥品管理局（EMA）建議限制其適應證和臨床用量；同年9月英國藥物和保健產品監管署（MHRA）宣布其不再作為處方藥。藥品說明書是用藥的依據與指南，記載該藥品的重要信息和相關數據，用以指導醫患雙方合理用藥。值得重視的是2016年9月原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）修訂該藥品說明書，根據CFDA要求，生產廠家就“禁忌、注意事項、用法用量、不良反應”等項進行修訂，更新后的藥品說明書載入了相關內容及警示/風險提示。對照2014-01-15與2019-01-01修訂版說明書，發現：（1）“禁忌”有3處修改或新增：①從原機械性腸梗阻禁用→機械性消化道梗阻禁用，胃腸出血禁用→消化道出血禁用（腸/胃腸→消化道）；②原4個禁用的疾病增加為7個，如增加中重度肝功能不全的患者禁用等；③多潘立酮禁與下列藥物合用：酮康唑口服制劑，紅霉素或其他可能會延長按心率校正的QT間期（QTc間期）的CYP3A4酶強效抑制劑（氟康唑、伏立康唑、克拉霉素、胺碘酮、泰利霉素）。（2）“不良反應”不同：①2014年版僅載入2條，2019年版則增加為3條；②2014年版包括“腹部痙攣、口干、皮疹等”9個，2019年版增加“頭痛、失眠、神經過敏等”8個，共17個；③2019年版特別增加第3條：“有報道日劑量超過30 mg和/或伴有心臟病患者……，年齡大于60歲的患者中，發生嚴重室性心律失常甚至心源性猝死的風險可能升高”。（3）“用法用量”分別在“不良反應”欄警示：日劑量超過30 mg誘發潛在心臟毒性風險……；“注意事項”欄指出：限天數（用藥3 d，癥狀未緩解，應咨詢）；限療程（不得超過1周）。（4）多潘立酮片雖是非處方藥，但其“注意事項”從原8項增加至15項，分別在第3、9、14、15條共4處提到了就診/就醫：①劇烈嘔吐、急性腹痛患者應就診；②如服用過量或出現嚴重不良反應，應立即就醫；③如患者服用多潘立酮前及心電圖檢查過程中出現心率或心律異常體征或癥狀，應停用并立即就醫；④服用多潘立酮期間出現心率異常或心律失常或出現頭暈、心悸、暈厥或痙攣立即就醫。此外，特別強調60 歲以上老年患者應經醫生指導用藥及警惕心臟毒性風險，為用藥者敲響了警鐘。隨著生活方式的改變和老齡化進程的加速，社區醫院因消化系統疾病就診的老齡人逐漸增多，成為治療的重點。因此重點了解門診60 歲以上老年人多潘立酮使用現狀是必要的。醫生在為患者提供個體化治療服務的同時，藥師如何提供個體化用藥指導服務也是必需的。為此，借助獲得上海市衛生計生信息中心授予的“電子健康檔案應用水平六級C等”認證平臺，藥師閱讀說明書將紙質版內容轉化為電子版，閱讀后編輯為簡潔明了的用藥信息嵌入該平臺。構成的“多潘立酮用藥知識庫”成為個性化服務的核心內容，其重要性在于能發揮在線智能警示作用。本研究旨在關注多潘立酮的用藥現狀，以期為臨床安全合理用藥提供參考依據和用藥數據。

1 資料與方法

1.1 處方來源 依托醫院信息系統（HIS）為藥學部門提供數據和處理數據的計算機網絡技術平臺。藥師利用該平臺檢索并獲取2019年3—8月門診處方77 868張（不含中草藥/中藥材處方），其中含多潘立酮片處方1 901張，從中抽出門診醫師開具的單一診斷，使用多潘立酮片處方515張。詳細記錄用藥患者的性別、年齡、診斷等處方用藥信息。納入標準：以處方號統計開具一個診斷，含多潘立酮片的處方。排除標準：（1）2個及以上診斷；（2）合并其他藥物的處方。按照患者情況及醫生處方診斷情況進行分類。這些處方均為上海市閔行區吳涇社區衛生服務中心全科醫生和中醫全科醫生開具的多潘立酮處方。

1.2 藥品來源 多潘立酮片由麗珠集團麗珠制藥廠出品。藥品說明書：（1）修訂日期2019-01-01，批準文號：國藥準字H20013196。（2）適應證：消化不良、腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、腹部脹痛。（3）規格及用法用量：每片10 mg，15片×2板/盒；口服。成人1片/次，3次/d，飯前15～30 min服用。

1.3 觀察指標 患者性別、年齡、臨床診斷、用法用量等。

1.4 統計學方法 應用Excel軟件統計處理相關數據，計數資料以相對數表示，計量資料以（±s）表示。

2 結果

2.1 患者情況 515例使用多潘立酮片患者中，男197例（38.3%），女318例（61.7%）；年齡26～98歲，平均年齡（72.0±12.4）歲，其中60歲及以上的老年患者占86.0%（443/515）。515例使用多潘立酮片患者性別、年齡分布及用藥情況見表1。

2.2 診斷情況 515例使用多潘立酮片的患者，單一診斷涉及的疾病有19種，其中消化不良、消化性潰瘍、慢性胃炎、胃食管反流病居前4位，占81.4%（419/515）（見表2）。

2.3 用法用量 515例使用多潘立酮片患者的用藥劑量全部符合說明書推薦的每次劑量（0.01 g）及每日用量（0.03 g）（見表1）。

表1 515例使用多潘立酮片患者性別、年齡分布及用藥情況Table 1 Gender and age distribution and medication of 515 patients administered with domperidone tablets

3 討論

3.1 多潘立酮門診用藥評價

3.1.1 處方診斷情況 本中心消化不良發病率占據首位，為47.2%（243/515），年齡30～94歲，年齡在65歲及以上占79.42%。目前公認消化不良以胃感覺異常和胃動力障礙為主，是功能性消化不良發病的主要機制。發生率隨增齡升高，65歲以上達24.4%[1]。老年人是功能性消化不良的高危人群，這與老年人胃動力弱化、胃功能障礙密切相關[2]。消化性潰瘍的特點是存在胃腸激素異常改變、胃腸動力障礙等。消化性潰瘍又是導致老年人上消化道出血最常見的誘因。需要警惕的是，說明書“禁忌”提示消化道出血時禁用多潘立酮。慢性胃炎是由多種原因引起的胃黏膜慢性炎癥，屬脾胃功能減退。正因為隨著增齡引發機體的退變首先表現為胃氣的衰敗，老年人及絕經后婦女腎精虧虛，再加之脾胃功能失調，可見長期慢性胃炎患者氣血生化乏源，血不化精，無以充養先天之精，則骨骼因精虛失養而脆弱無力，從而導致骨質疏松，所以，慢性胃炎是骨質疏松的獨立危險因素[3]。當病情反復，胃炎進展到一定程度會演變為胃上皮內瘤變甚至會發生胃癌。為此，積極隨訪并治療慢性胃炎對預防胃癌有重要臨床意義[4]，與此同時不能忽視，一旦演變為胃癌給予化療后，說明書“禁忌”警示：腫瘤接受化療者用多潘立酮增加嚴重室性心律失常、心源性猝死發生的風險；“注意事項”也提示：接受化療的腫瘤患者，應用多潘立酮需慎重，可能加重心律失常。周晨[5]觀察68例慢性胃炎患者發現，多潘立酮對胃黏膜炎癥消失時間的總有效率為94.12%，明顯高于法莫替丁70.59%。張月嬌[6]應用多潘立酮治療100例慢性胃炎的有效率為96%，法莫替丁的有效率為74%，其判斷標準是腹痛、胃脹及胃鏡檢查，胃黏膜病灶消失程度。邱冬妮等[7]則提出多潘立酮促動力作用僅限于胃，在常規劑量下，無促結腸動力作用，對“早飽”型腹脹用多潘立酮不是很恰當。《消化酶制劑在老年人消化不良中的應用專家共識（2018）》提出了老年人消化不良的治療策略：餐后不適綜合征首選促動力藥，對于上腹痛綜合征及胰腺外分泌功能不全，輔以促動力藥[8]。胡紹山[9]研究證實多潘立酮能升高血清胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）水平，降低血清生長抑素（SS）水平，通過調節胃腸激素水平，有助于胃腸動力恢復。多潘立酮片可減輕胃酸對胃腸道黏膜的損傷，協調幽門收縮，緩解患者消化系統的動力障礙，加速胃排空等作用與促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）水平下降，改善胃腸道內分泌細胞功能有關，還能促進瘦素（由脂肪組織分泌，可調節糖、脂肪及能量代謝的蛋白質類激素）分泌，控制患者機體攝食量及胃部消化運動。黃宜貴等[10]研究發現多潘立酮對動物胃黏膜具有保護作用，其作用機制與多潘立酮增加胃黏膜組織環氧酶-1 蛋白和mRNA 表達及促進前列腺素E2（PGE2） 分泌有關[11]。鑒于多潘立酮為外周多巴胺D2受體拮抗藥，是經典的胃腸道促動力藥，目前臨床廣泛應用于胃腸動力障礙及上腹飽脹等癥狀的治療。本中心門診開具多潘立酮片處方涉及19個診斷，通過與國際疾病分類-10（ICD-10）標準進行匹配，其中有5個診斷書寫不全，如“胃食管反流”等；書寫不規范/隨意性，如“腸消化不良”等，占26.31%。

表2 515例使用多潘立酮片患者診斷情況Table 2 Diagnosis of 515 patients administered with domperidone tablets

3.1.2 處方患者情況 本研究使用多潘立酮的515例患者中，女性平均年齡72.3歲，男性平均年齡71.5歲。反酸和反流是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）最常見和最典型的癥狀。全球范圍內不同國家、不同地區GERD的患病率存在很大差異，目前有研究認為女性患者更易患GERD，可能與雌激素影響食管下括約肌有關，隨著年齡的增長，其患病率也隨之增加。但有研究發現，40～49歲GERD患病率為9.6%，50～59歲為9.8%，隨著增齡患病率反而降低[12]。需注意的是，2016 年9月原國家食品藥品監督管理總局因多潘立酮的心臟不良反應修訂了說明書并新增：多潘立酮劑量超過30 mg/d 和/或伴有心臟病患者、接受化療的腫瘤患者、電解質紊亂等嚴重器質性疾病患者、年齡＞60歲的患者中，發生嚴重室性心律失常甚至心源性猝死的風險可能升高[13]。從本中心用藥情況來看，60～89歲患者使用該藥占主導地位。不容忽視的是隨著年齡的增長，老年人的心肌興奮性、應激性、傳導性等也會隨之改變。據統計我國中老年人心律失常發病率約為45%，每年約54萬人死于心臟猝死，其中80%以上由心律失常導致；大部分老年心律失常患者存在房性心律失常和室性心律失常等[14]。多潘立酮的心臟不良反應已被醫學界廣泛關注：室性期前收縮、室性心動過速、心室纖顫、心臟驟停、QT間期延長，出現最頻繁的是在用藥的1～3 d[15]。有研究表明其不良反應機制為多潘立酮可逆性地阻斷心室肌細胞膜上快速激活的延遲整流鉀電流（IKr），使心肌復極時間及動作電位時間延長，心電圖顯示為QT間期延長，而IKr的過度抑制可能引起心律失常，甚至猝死。調查表明本中心用藥患者主要在26～98歲，共計515例，其中女318例，男197例，90歲及以上30例（女19例、男11例）。顯然，對老年女性患者用藥應謹慎，隨著增齡可能存在嚴重心律失常甚至心源性猝死風險。有學者重點觀察超過80歲老年患者的心律失常發生情況，隨著年齡的增長，房性心律失常和室性心律失常也隨之上升，若治療不及時，會危及生命。值得關注的是515例用多潘立酮的患者中80歲以上占了三分之一。更值得關注的是說明書“注意事項”提示：60歲以上老年患者、腎功能不全患者應經醫師指導用多潘立酮，還提出用藥3 d癥狀未緩解，咨詢醫師或藥師；用藥一般不得超過1周。

3.2 多潘立酮知識庫的智能化作用 目前，說明書的劑量主要為成人劑量。對老年患者特別是高齡患者，用藥應采用“減量”原則。此外，更應警惕誘發心臟不良反應的危險因素：年齡、性別、劑量、療程、遺傳易感體質、器質性心臟病、電解質紊亂及聯合用藥等。為此，針對接受多潘立酮治療的人群，尤其是老年人（＞60歲），是否及采取何種措施避免不當處方用藥，仍是社區醫藥工作者面臨的難題。藥師更加關注用藥的適宜性、劑量的準確性，各種監測指標與藥物之間的關聯，藥物不良反應和藥物之間的關聯，所以擁有一套適合社區醫院用藥的知識庫體系尤為重要。為此，本中心借助獲得上海市衛生計生信息中心授予的“電子健康檔案應用水平六級C等”認證之機，由創業軟件股份有限公司開發了一款合理用藥系統。社區藥師利用該信息平臺，基于藥品說明書，提煉重點內容，充實平臺內涵，通過智能化“攔截、警示、提示”，提供個體化用藥服務。

3.2.1 “對癥下藥”與智能“攔截” 藥師首先嘗試構建更接近于社區醫師開具處方“診斷”與“藥品”關聯的用藥知識庫。隨著ICD被確立為國家標準，社區醫院已將 ICD-10整合入平臺，醫師借助ICD-10編碼直接選定臨床診斷，從源頭上杜絕書寫診斷的隨意性。藥品說明書可作為挖掘藥品疾病關系的來源數據，提供 “疾病名稱”和治療要求。藥師通過說明書的“〔適應證〕”，了解其對應的ICD-10中“疾病名稱”，借助信息平臺實現處方中的“診斷”與ICD-10的疾病名稱智能化的“匹配”，減少用藥的隨意性。社區醫院就診的老齡人逐漸增多并已成為治療的重點，正確的診斷應該是點中疾病本質。為此，藥師按照說明書的明文規定進行疾病“細化”，系統將ICD-10中病名與該藥的“禁用疾病”智能關聯。當醫師開具處方時，對不同品種的禁忌證，系統能及時“攔截”。基于多潘立酮的促動力作用，增加胃腸道出血，因作用于外周多巴胺受體，提高血清催乳素水平，最終幾乎全部經肝臟代謝。為此，多潘立酮說明書“〔禁忌〕”為機械性消化道梗阻、消化道出血、穿孔、催乳素瘤、嗜鉻細胞瘤、乳腺癌、中重度肝功能不全。對這些“禁用疾病”，藥師進入平臺一一勾選 “疾病主題詞”與“ICD-10”關聯。信息平臺結合醫生給予的“病情診斷”進行智能判斷，實現處方中的“臨床診斷”與醫師工作站采用的ICD-10的各種疾病 “對號入座”。藥品說明書的“〔用法用量〕”是核心內容，本系統根據說明書警示“劑量超過30 mg/d，增加室性心律失常甚至心源性猝死的風險”。參照說明書規定的“每日頻次、每日劑量”，建立“用法用量”知識庫。只要醫生處方“診斷”出現“禁忌”的相關醫囑，“反用法用量”信息平臺隨即呈現紅色框“絕對禁止”：處方有禁忌，不能保存！系統能做到事前攔截，同時顯示說明書“攔截”的內容，供醫師閱讀。本文調查515例患者涉及的19個診斷中，未見“禁用”的疾病和“超劑量”用藥。正因為本系統的“攔截”功能，減少用藥的隨意性，從源頭上減少錯誤處方的下發，從而對“不同個體”進行“攔截”，實現了個體化服務與智能化管理。

3.2.2 “停用/慎用/慎重”與智能“警示”管理 多潘立酮說明書“〔注意事項〕”指出：對有QT間期延長及心律失常風險患者應進行心臟檢查、心電圖檢查；用藥過程中出現心率或心律異常體征或癥狀（頭暈、心悸、暈厥或痙攣），應停藥；多潘立酮經肝臟代謝，肝生化指標異常慎用。特別強調心臟病患者、接受化療的腫瘤患者、電解質紊亂的患者更需慎重，因可能加重心律失常。此外，對于特殊人群用藥，說明書明確指出“孕婦慎用，哺乳期婦女停止哺乳”。還有對年齡＞60歲患者用藥的警示。藥師分別在“〔妊娠/哺乳/老年〕”規則維護相應內容。系統能隨著醫生處方對“妊娠、哺乳、老年”分別警告。只要達到60歲，系統會在線顯示“60歲以上老年患者，增加嚴重室性心律失常、心源性猝死發生的風險”。半年內，本中心僅有4例女性患者（33、37、39、40歲）用此藥，60歲及以上患者占86.02%（443/515）。藥師依據說明書將“注意事項”等內容，采取“濃縮”信息，確定各個藥品的“警示”知識點，圍繞說明書提及的“重點”充實知識庫內涵。利用信息化手段，針對“停用/慎用”的不同患者，智能化顯示黃色框“慎用”的同時，告知“警示”內容。

3.2.3 “不良反應”與智能“提示”管理 對于醫師而言，需要在藥品的不良反應與患者的健康之間做出權衡。多潘立酮引起的不良反應亦漸被人們所認識，尤其是2016 年9月原國家食品藥品監督管理總局修訂該藥品說明書，在 “〔不良反應〕”欄新增內容，藥師摘錄“多潘立酮可致嚴重室性心律失常、心源性猝死及心臟病等風險因素；口干、頭痛、睡眠……”，并將每一個不良反應描述輸入系統的“副作用規則”，嵌入信息平臺。當患者“主訴體征”時，利用智能化功能，提醒最危險/最常見的不良反應“防患于未然”。在日常門診工作中，說明書載入的某些知識點可能會被醫生忽略，例如“劇烈嘔吐、急性腹痛應就診；用藥3 d癥狀未緩解，需咨詢醫師或藥師；使用時間不得超過1周……”。為此，利用信息平臺，圍繞“開藥與用藥”，信息系統顯示藍色框“適度關注”，通過智能化提示，還可將相關信息告知患者。

3.2.4 處方適宜性 依托電子健康檔案（EHR）創建個體疾病的健康管理與個體用藥融合模塊，藥師收集廠家藥品說明書通過“上傳界面”融入系統，與此同時，將其紙質版轉為電子版，借助信息技術數字化采集用藥知識，“分門別類”嵌入 “知識庫系統”，對處方適宜性進行智能審核。基于EHR的智能功能，攔截了超劑量用藥，所有服用多潘立酮患者的日用劑量均未超過30 mg，但是，門診患者的平均年齡均超過60 歲，顯然高齡是多潘立酮發生心臟不良反應的高危因素。為此。醫生開具處方時，可利用藥師嵌入的“知識庫系統”，智能提示“警示、警告”要點、用法用量、注意事項、禁用慎用、不良反應等相關事項，醫生在開具處方時，還可同步在線查閱藥品說明書。鑒于老年人基礎疾病多，用藥復雜，尤其是社區老年多病共存患者多重用藥比例高。對于多潘立酮合用其他藥物，雖然未做出評價，但是，藥師已將多潘立酮說明書涉及有關“藥物相互作用”，例如：（1）多潘立酮增加對乙酰氨基酚、氨芐西林、左旋多巴、四環素等藥物的吸收率；（2）本品減少地高辛的吸收；（3）多潘立酮（促進胃動力）影響緩釋或腸衣制劑口服藥的吸收；（4）抗酸藥和抑制胃酸分泌的藥物可降低本品的生物利用度，應間隔使用；（5）合用鈣通道阻滯劑（地爾硫 、維拉帕米）和阿瑞吡坦升高多潘立酮的血藥濃度；（6）多潘立酮不增強神經鎮靜劑的作用；（7）正用洋地黃和氨茶堿的患者慎用本品。將這些提示知識點嵌入“知識庫系統”，并將本品（A藥）涉及的另一個藥品（B藥），分別一對一（A與B）匹配。借助EHR平臺智能功能，當醫生開具多潘立酮（A藥）+ 另藥（B藥），系統立即“彈出”提示內容“在線”提醒醫生說明書的相關內容。基于老年人群易罹患多種慢性病，多重用藥不可避免，借助Beers 標準及老年人處方篩查工具/ 老年人處方遺漏篩查工具（STOPP/START）標準，還需進一步展開多重用藥的深層次評價。藥師根據社區老人患者特點及用藥特點，參照此三個標準，梳理相關內容后嵌入“知識庫系統”供醫生在線應用，提供有章可循的參考標準。

3.3 本研究的局限性 本研究尚存在局限性：（1）為門診患者單一診斷研究，且半年數據時間短；（2）缺少心電圖同步及跟蹤監測；（3）未能動態觀察肝生化指標等。

隨著基層醫療衛生服務體系不斷健全，分級診療的逐步推進，家庭醫生簽約服務的全面推開，居民看病的路程越來越短，花費的體力和精力越來越少，在看到這些積極變化的同時，也應看到當全科醫師“零距離”面對患者時，承擔著基層首診的重任，其“診斷及用藥適宜性”會影響疾病的治療。以藥學人員參照藥品說明書構建的知識庫是平臺的核心部分，構成了貼近社區用藥特點的能自行實時維護的智能化管理用藥模塊。利用信息技術為每個個體提供用藥指導，促使醫生選擇正確的藥物、正確的劑量、正確的用法，針對不同人群、不同年齡給予個體化用藥[16]，醫生在為患者開具處方的同時，系統智能調用藥品信息庫和用藥規則庫進行匹配，對醫生用藥在線智能化監測，促使醫生掌握藥品的禁忌證、用藥原則、注意事項等，結合社區醫院患者的自身情況給予規范性的治療。依托信息平臺嵌入的“用藥知識庫”，能對醫生用藥“事先”限制和指導，能自動進行處方點評，形成了一套智能化的個性用藥監管體系，為家庭醫生用藥“保駕護航”。

作者貢獻:楊耀芳進行文章的構思與設計、文章的可行性分析、論文的修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理；吳曉衛、朱建萍、張麗進行文獻/資料收集；吳曉衛、張麗進行文獻/資料整理；吳曉衛、楊耀芳撰寫論文。

本文無利益沖突。