COVID-19口服藥能否成為戰(zhàn)疫拐點(diǎn)

曹欣欣

輝瑞公司名為Paxlovid的口服藥物初始供應(yīng)量不會很大

接種疫苗以預(yù)防新冠疫情的肆虐逐步成為全球共識，多款新冠疫苗進(jìn)入2021年暢銷藥物TOP20榜單。當(dāng)前默沙東、輝瑞相繼推出新冠口服特效藥，似乎讓人們看到了結(jié)束疫情的希望。

在各家藥企相繼公布第三季度財(cái)報(bào)之際，醫(yī)藥公司業(yè)績斐然。輝瑞/ （BioNtech）的mRNA疫苗BNT162b2前三季度銷售額為242.77億美元，預(yù)計(jì)全年銷售360億美元;莫德納（Moderna）的mRNA-1273前三季度銷售額107億美元，預(yù)計(jì)全年150億～180億美元;再生元的中和抗體REGN-CoV前三季度銷售額47億美元，預(yù)計(jì)全年銷售70億美元。

2021年11月4日和5日，默沙東和輝瑞先后公布了各自新冠口服特效藥的治療效果數(shù)據(jù)，股價(jià)飆升，默沙東股價(jià)當(dāng)日上漲2.1%，輝瑞則于次日股價(jià)上漲10.86%，數(shù)據(jù)在一定程度上反映出資本市場對新冠口服特效藥的看好。

輝瑞公司急迫向該國衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出申請，批準(zhǔn)其口服COVID-19藥物用于高危患者，如果一切順利，人們可以在年底前在家中服用該藥物，為患者和醫(yī)生提供簡單的治療方法。

“人們迫切需要挽救生命的治療方案，”輝瑞公司首席執(zhí)行官阿爾伯特·布爾拉10月16日聲稱。輝瑞實(shí)驗(yàn)性的COVID-19治療藥劑是一種蛋白酶抑制劑，它結(jié)合了兩種抗病毒藥物：名為PF-07321332的實(shí)驗(yàn)化合物和名為利托那韋的現(xiàn)有藥物。利托那韋有助于減緩PF-07321332的代謝或分解，使其在體內(nèi)有效濃度維持較長時(shí)間，以提升其抗病毒活性。這是一類已被證明對 HIV（導(dǎo)致艾滋病的病毒）有效的藥物，以下是它們的工作原理：

1.病毒進(jìn)入人體細(xì)胞后，開始復(fù)制自身，進(jìn)而感染新細(xì)胞。

2.來自病毒的RNA包含用于構(gòu)建新病毒的蛋白質(zhì)的遺傳指令。

3. RNA 被翻譯成稱為多肽的長分子。

4.這些分子需要被切割成更小的分子，才能幫助組裝新病毒。

5. 蛋白酶抑制劑阻斷酶，阻止新病毒組裝。

這意味著繼醫(yī)藥巨頭默沙東（Merck）的口服藥之后，全球第二款口服抗病毒藥物有望加速進(jìn)入臨床應(yīng)用。當(dāng)前輝瑞口服藥丸的供應(yīng)有限制，預(yù)計(jì)今年只能生產(chǎn)180000個(gè)療程，明年將產(chǎn)量增加到至少5000 萬個(gè)療程。

輝瑞11月16日表示將Paxlovid許可給藥物專利池，這是一個(gè)聯(lián)合國支持的非營利組織，旨在幫助包括撒哈拉以南非洲在內(nèi)的 95 個(gè)低收入和中等收入國家的人們獲得該藥物。

為了幫助貧窮國家能夠盡快獲得足夠多的抗病毒藥物，默沙東還與藥品專利池組織（Medicines Patent Pool， MPP）簽署了一項(xiàng)具有里程碑意義的“免專利許可費(fèi)協(xié)議”。根據(jù)該協(xié)議，默沙東公司免專利費(fèi)分享其新冠特效藥——Molnupiravir的配方，低收入國家的制藥公司可以推出該特效藥的仿制藥，可大大降低治療費(fèi)用。MPP 執(zhí)行董事查爾斯·戈?duì)柋硎荆琈PP 預(yù)計(jì)將與至少 12 家仿制藥制造商合作，這些制造商將為低收入和中等收入國家提供供應(yīng)，從而壓低價(jià)格。

COVID-19的一個(gè)療程由30粒藥片組成，為期五天：每天兩次，患者需要服用兩粒Paxlovid藥丸和一粒另一種抗病毒藥

Molnupiravir是一種核苷類似物，在體內(nèi)的活性形式是β-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸，SARS-CoV-2 RdRp錯誤地將其作為底物（參與生化反應(yīng)的物質(zhì)），在合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，即NHC會使病毒RNA復(fù)制摻入大量A和G，從而導(dǎo)致RNA產(chǎn)物發(fā)生突變。

包含誘變產(chǎn)物的RdRp-RNA復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析表明，NHC可以與 RdRp活性中心的G或A形成穩(wěn)定的堿基對。Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期數(shù)據(jù)表明，能降低病患約50%的住院率或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

早在2002年，為了應(yīng)對SARS病毒（SARS-CoV-1），輝瑞公司就開始嘗試研發(fā)3CL蛋白酶抑制劑，并發(fā)現(xiàn)其研究的產(chǎn)品PF-00835231，在體外實(shí)驗(yàn)中，它能夠強(qiáng)力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。

3C樣蛋白酶（3CLpro）又稱主要蛋白酶（Mpro），全稱由306個(gè)氨基酸組成，可進(jìn)一步切割新冠多聚蛋白，從而產(chǎn)生解旋酶、RNA依賴的RNA聚合酶等相關(guān)復(fù)制元件，在病毒增殖中具有重要作用。

由于SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在與底物結(jié)合的位點(diǎn)上具有100%的序列同源性，意味著它也很可能對新冠病毒的3CL蛋白酶具有強(qiáng)力的抑制效果。輝瑞在PF-00835231的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，并做成口服藥物，由此推動了Paxlovid進(jìn)入臨床。

首先說明一點(diǎn)，由于是不同的試驗(yàn)，直接拿來對比是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹５珒H從各自的試驗(yàn)結(jié)果來分析其有效性，似乎Paxlovid更具有優(yōu)勢，Paxlovid能夠?qū)⒆≡?死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%，Molnupiravir只能夠降低50%。另外從原理上來說，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻斷了病毒復(fù)制過程;而Molnupiravir并沒有阻斷RNA的復(fù)制，而是通過給病毒“假”的核苷類似物，來替代C和G堿基，從而生成突變的遺傳物質(zhì)。但突變之后的RNA所組成的變異病毒是否還有毒性呢，這仍然有待進(jìn)一步的研究確證。從這兩方面來看，Paxlovid似乎更具有優(yōu)勢，但仍有待進(jìn)一步的研究隨訪。

從研究報(bào)告來看，Paxlovid總體上是安全且耐受性良好的，在試驗(yàn)中表現(xiàn)也較為出色。一個(gè)療程包括五天的30粒藥丸。每天兩次，患者會服用兩粒Paxlovid和一粒另一種利托那韋抗病毒藥物。全球可能有多達(dá)1.5億成年人（因感染和接觸該病毒）需要Paxlovid，Paxlovid可以幫助89%的中高危人群減少死亡的風(fēng)險(xiǎn)，特別對中后期的病人效果更為明顯。

但從當(dāng)前的防疫體系來看，預(yù)防感染和降低重癥及死亡率方面，注射疫苗的作用仍然是不可取代的。新冠口服特效藥的問世，對于部分確診患者，能夠起到很好的治療效果，如降低住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)，但不能完全代替疫苗接種。

很多專家認(rèn)為：口服特效藥與預(yù)防性疫苗完全不沖突，實(shí)際上，打了疫苗再常備口服藥預(yù)防是最保險(xiǎn)的。因此，我們不能完全寄希望于口服特效藥來終結(jié)疫情。只能說明我們針對新冠病毒的武器庫越來越豐富了，通過合理的搭配使用，是有希望早日消除疫情的。

目前抗新冠病毒感染的藥物作用機(jī)制可以歸納為兩大類，一類是阻止病毒和宿主細(xì)胞結(jié)合，如S蛋白和ACE2，也是單克隆抗體藥物經(jīng)常采用的靶點(diǎn)。另一類是阻止新病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生，可作用的靶點(diǎn)就更多了，如3CLPro、PLpro、RdRp等。這些也是潛在抗新冠病毒感染的小分子藥物常采用的靶點(diǎn)，如Paxlovid是3CLPro抑制劑;Molnupiravir是一種核苷類似物，作用靶點(diǎn)為RdRp。