聚苯胺納米復合材料用于癌癥診療的研究進展

周學素 程玉瑩 閆歌 田啟威 楊仕平

摘 ?要： 共軛聚合物以其獨特的結構和性能得到了廣泛的關注.聚苯胺（PANI）納米復合材料制備工藝簡單、成本低廉、毒性低、易于功能化，從而在癌癥治療方面取得了巨大的進展.通過不同功能的化合物修飾制備的PANI納米復合材料極大地拓寬了癌癥治療領域.基于PANI納米復合材料，文章總結了其在癌癥診療領域的光熱治療、協同治療、多模態成像引導治療和智能響應治療的研究進展，并分析了其發展趨勢.

關鍵詞： 聚苯胺（PANI）納米復合材料; 光熱治療; 協同治療; 多模態成像; 智能響應

中圖分類號： O 611.3 ? ?文獻標志碼： A ? ?文章編號： 1000-5137（2021）06-0721-07

Abstract： Conjugated polymers have attracted much attention due to their unique structure and properties. Polyaniline（PANI） nanocomposites have the advantages of simple preparation process， low cost， low toxicity， easy functionalization， etc.， and have made great progress in tumor treatment. PANI nanocomposites prepared by modifying different functional compounds have greatly broadened the field of tumor treatment. Based on PANI nanocomposites， this article reviews their research progress in photothermal therapy， collaborative therapy， multimodal imaging guided therapy， and intelligent response therapy in the field of cancer diagnosis and treatment， and analyzes its development trends.

Key words： polyaniline（PANI） nanocomposite; photothermal therapy; synergy therapy; multimodal imaging; intelligent response

0 ?引 言

癌癥作為世界上高死亡率的疾病之一，一直以來都是人類面臨的最嚴重的健康問題之一.在2018年，全世界因癌癥死亡的人數就達到960萬.目前在癌癥臨床治療中應用比較多的是傳統方法，包括手術、化學療法和放射療法.雖在殺死癌細胞方面具有明顯效果，但傳統療法也會殺死正常細胞及組織，給病人帶來副作用大、缺乏特異性等問題.光熱療法是一種通過外部刺激從而殺死癌細胞，侵入性小的微創療法[1].由于近紅外光具有很好的組織穿透能力，光能量可以充分傳遞到作用部位，光熱療法采用能夠吸收近紅外光的納米材料，將光能轉化為熱能，從而在體內實現局部高溫，殺死癌細胞，并且不損害其他正常組織[2].

共軛聚合物是一類特殊的聚合物，存在π電子共軛主鏈和高度離域化的結構，具有很高的光熱轉換效率，可以作為近紅外光誘導的光熱轉換納米材料.目前，共軛聚合物已廣泛用于癌癥治療的研究領域[3]，主要分為兩大類：一類是有機共軛聚合物納米粒子，例如聚吡咯（Pyy）、聚苯胺（PANI）、聚多巴胺[4]等;第二類是基于π共軛和離域電子的供體-受體（DA）體系設計的供體-受體共軛聚合物納米粒子.共軛聚合物納米粒子具有很高的光熱轉換效率，遠遠超過其他的納米粒子，且具有優異的光穩定性和良好的生物降解性.

聚苯胺摻雜后其離域軌道電子易發生遷移，導帶與價帶之間的能隙減小，導致紫外可見吸收峰發生紅移.當受到近紅外光（NIR）照射時，PANI價帶中的電子將受激發，躍遷至導帶，具有顯著的光電轉換效應，實現光熱轉換，使得PANI可作為診療一體化試劑進行癌癥治療[5].PANI具有制備工藝簡單、成本低廉、毒性低，以及可調節的結構和表面形態，有增強腫瘤治療的效果.本文主要概述了PANI納米復合材料的制備和改性，以及其在腫瘤診斷領域的研究進展.

1 ?PANI納米復合材料的制備及改性

1.1 制 ?備

PANI納米粒子合成的常用方法有化學氧化聚合法[6-7].化學氧化法是在酸性條件下使用氧化劑將苯胺單體氧化聚合成PANI，廣泛應用的氧化劑有過硫酸銨、過氧化氫、氯化鐵、高錳酸鉀[8]等.通過改變質子酸的種類、氧化劑、原料濃度、反應時間、反應環境等因素，獲得不同結構和形貌的PANI納米粒子，從而實現不同的功能.例如，LIU等[7]采用氧化鐵作為氧化劑，并改變氧化劑與苯胺之間的濃度比，制備得到納米梭狀的PANI. MONDAL等[9]將摻雜劑改為芳族羧酸，并改變有機酸中的-COOH基團數目，獲得不同長徑比的管狀PANI纖維，其吸附效果良好，可用于油水分離.

1.2 表面改性

對納米粒子表面改性，可以減少材料在體內的聚集，降低細胞毒性，阻止免疫系統對材料的清除，延長材料在血液的循環周期等，從而實現功能化治療癌癥.由于納米材料進入體內后，在其表面會形成蛋白冠，粒子破壞蛋白冠后被體內的免疫系統識別，并當作有害物質從體內清除，降低了治療效果[10].表面改性可以掩蓋納米粒子或阻止蛋白冠的形成，延長PANI納米粒子在血液中的循環時間，并到達作用部位，提高治療效果[11].

目前對PANI納米材料的表面改性，主要通過物理吸附或采用共價鍵將配體結合在納米顆粒表面等方式以實現其功能化.較常用于納米顆粒改性的化合物是聚乙二醇.通過聚乙二醇改性可改善材料的親水性，改變材料藥代動力學效果，同時具有實現其他功能的優勢[12].為了改善PANI在水中的分散性，WANG等[13]設計了一種核-殼結構的復合材料聚苯胺-聚吡咯烷酮（PANi@PVP），PVP作為空間穩定劑對PANI進行改性，在水中有優異的溶解性和良好的細胞相容性.LIU等[7]提出了一種分級靶向策略，設計了pH敏感的檸檬酸鈉修飾的銅摻雜PANI納米梭（SC-VCR-CuPANI NSs），如圖1所示，該材料在血液中呈負電，顯示出增強的隱身效果，血液循環周期延長，且在腫瘤微酸環境中實現質子化，提高細胞內在化效果.通過這種分級靶向的策略，材料在血液中的循環半衰期從4.35 h增加到7.33 h，磁共振成像分辨率和信號強度得到顯著提高.

為了提高腫瘤的治療效果，基于透明質酸（HA）可以特異性結合受體（CD44）靶向腫瘤細胞[14]， JIANG等[15]設計了一種水溶性透明質酸-雜交PANI納米材料，靶向光熱治療腫瘤.通過細胞實驗，材料可以針對性地殺死癌細胞HeLa和HCT-116，而對正常細胞HFF沒有影響.將HA修飾的二氧化硅熒光納米顆粒連接到PANI，在靶向腫瘤的同時，二氧化硅提供的熒光成像可以引導光熱治療.

2 ?PANI納米復合材料在腫瘤診療上的應用

2.1 光熱治療

PANI經摻雜后在近紅外區（700～900 nm）有很強的吸收，PANI具有成為光熱劑的可能[16].如圖2所示，YANG等[5]首次報道了PANI在酸性條件下進行摻雜，具有有機光熱劑的潛力.用808 nm，2.45 W·cm-2的NIR激光照射5 min，摻雜態PANI溫度升高了54.8 ℃，采用相同條件，本征態PANI溫度升高了15 ℃左右，表明了摻雜后的PANI光熱效果明顯.為評估PANI對癌細胞在體外和體內的光熱消融能力，將本征態的PANI用上皮癌細胞A431處理后發現，PANI顏色從紫色變成綠色，并在808 nm NIR激光下照射，臺盼藍染色實驗發現大量細胞被破壞.同樣在體內實驗中，經瘤內注射材料，用激光照射治療后，腫瘤組織切片顯示有嚴重的細胞損傷.這說明PANI可以在癌細胞中摻雜，并誘導產生光熱效應，從而殺死癌細胞.

2.2 協同治療

光熱療法是微創治療技術，通過外部激光刺激富集到腫瘤部位的材料導致局部升溫，致使細胞結構發生破壞，但研究表明：受制于納米材料在腫瘤部位的富集程度及機體代謝的影響，光熱治療的效果并不佳，同時材料也會給機體帶來一定的毒性.對于深部腫瘤，激光強度會由于深度而依賴性改變，這些因素迫使光熱療法同其他的療法相結合，從而增強腫瘤治療的效果，降低治療對機體正常組織的損傷[17-18].

將光熱療法和光動力療法相結合，兩種療法均采用外部激光照射激發.光動力療法是利用光敏劑和組織細胞中的氧氣（O2）的共同存在，經激光照射產生活性氧（ROS），ROS會氧化生物大分子，從而破壞細胞結構，促使細胞死亡[19-20].由于腫瘤中低氧的限制，會降低光動力療法的治療效果，將光動力療法和光熱療法相結合，可以提高整體治療效果，同時光熱療法會促進血液的流動，提高腫瘤中的氧氣濃度，得到1+1>2的效果.TAN等[21]合成了一種PANI包覆吲哚菁綠載銀納米復合材料（ICG-Ag@PANI），銀/聚苯胺核殼納米粒子（Ag@PANI）通過π-π堆積和疏水相互作用的方式負載光敏劑吲哚菁綠（ICG），實現單光觸發的光熱療法和光動力療法協同治療.

將光熱劑與化療藥物結合，可控制藥物在腫瘤部位的釋放[22]，降低藥物對正常細胞的損傷，協同化療和光熱療法能很好地提高癌癥治療能力.結合藥物的方法有兩種：一是將光熱劑同可載藥的載體結合;二是將光熱劑自身設計為藥物載體.SILVA等[23]設計了裝載5-FU的二甲基咪唑結合PANI納米粒子（PANI@ZIF-8），在NIR和pH=5.2的緩沖溶液中，5-FU的累計釋放量達到80%，PANI吸收NIR會促使溫度的升高，增強了5-FU的釋放，具有很好的化學光熱效應.如圖3所示，XIA等[24]采用多孔硅包覆阿霉素（DOX），并將PANI共價接枝到其表面，通過pH和NIR響應控制藥物釋放，多孔硅可降解為無毒氫氧化硅（Si（OH）4）排出體外，解決了光熱劑不可生物降解所帶來的長期毒性問題，化學與光熱結合療法展現了巨大的潛力.

2.3 多模式成像引導治療

通過成像的方式來引導治療可以有效地提高腫瘤治療效率.摻雜態PANI在近紅外區具有獨特的光吸收特性，是一種優異的光聲成像劑[25].光聲成像是探測激光照射產生的光聲信號后，產生組織分布圖像的成像方式，具有高信噪比和高分辨率的優點[26].但是單一的成像依舊存在缺陷，尤其對深部腫瘤，光聲成像對激光的強度存在依賴，激光過強會損傷正常的組織細胞.多模式成像方式引導治療來提高治療效果是目前研究的趨勢.如圖4所示，WANG等[27]制備一種PANI包覆二硫化鉬（MoS2@PANI-PEG）量子點復合材料，MoS2量子點可產生強熒光，可用于體內成像的探針，同時MoS2是放射增敏劑，結合PANI的光熱療法和光聲成像能力，協同增強癌癥的治療效果.

2.4 智能響應治療

基于PANI易被質子酸摻雜和腫瘤微環境具有微酸性的特點，設計智能響應探針用于癌癥治療.由于腫瘤微酸性環境（pH為5.0～7.4）低于PANI摻雜要求的pH值（pH<3.0），限制了PANI在癌癥治療中光熱治療和光聲成像的應用.JU等[28]合成了金/聚苯胺核殼納米材料（Au@PANI），基于Au到PANI的電荷轉移以及PANI摻雜過程誘導的電子傳遞效率的提高，Au@PANI在pH=6.5時即可實現摻雜，顯示出優異的光熱效應.但金離子在體內具有長期毒性，對人體會造成很大的危害.為提高智能治療劑的治療性能，如圖5所示，LI等[29]采用牛血清白蛋白（BSA）包覆PANI，設計了BSA-PANI納米粒子，可以實現腫瘤內源性觸發的診斷和治療，光熱轉換效率達到37%，且納米粒子具有很好的生物相容性，降低體內毒性.

3 ?結論與展望

本文概述了PANI納米復合材料的制備、表面修飾及其在生物醫學應用上的巨大潛力.基于PANI在NIR有優良的光吸收物理特性，PANI納米復合材料具有優異的光熱治療和光聲成像效果，在臨床上有很好的應用前景.但PANI納米復合材料的生物應用發展仍處于早期階段，一方面受制于腫瘤環境的特異性以及體外和體內效果出現的差異性，雖可以通過其他材料結合或修飾從而提高光熱轉化效率，但同時會對材料的生物相容性造成影響;另一方面PANI在體內難以生物降解，嚴重限制了其進一步的應用.因此，需通過構建更加合理的結構來解決這些具有挑戰性的問題，隨著科學研究的進一步發展，開發多功能的PANI納米復合材料將在臨床應用方面具有重大意義.

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（責任編輯：郁慧，馮珍珍）