基于鋅（II）-二甲基吡啶胺的靶向探針成像研究

余雅珺 周治國

摘 ?要： 鋅（II）-二甲基吡啶胺（ZnDPA）作為小分子靶向基團，靶向凋亡或死亡細胞中的陰離子磷脂質膜——磷脂酰絲氨酸（PS）.文章總結了ZnDPA與其他分子成像探針結合的體內成像，如熒光成像、磁共振成像（MRI）、光聲成像（PAI）、正電子發射型計算機斷層顯像（PET），并且結合藥物分子成為診療一體化探針，在炎癥、細菌感染、癌癥等方面都有著廣泛的應用.最后討論并展望了ZnDPA小分子探針未來的發展趨勢.

關鍵詞： 鋅（II）-二甲基吡啶胺（ZnDPA）; 靶向; 成像

中圖分類號： O 611.3 ? ?文獻標志碼： A ? ?文章編號： 1000-5137（2021）06-0728-09

Abstract： As a small molecule targeting group， Zinc（II）-dipicolylamine（ZnDPA） can target phosphatidylserine（PS）， an anionic phospholipid membrane in apoptotic or dead cells. In this review， we summarize the in vivo imaging performed by ZnDPA with other molecular imaging probes， such as fluorescence imaging， magnetic resonance imaging（MRI）， photoacoustic imaging（PAI）， and positron emission computed tomography（PET）. ZnDPA can also be combined with drug molecules to become an integrated probe for diagnosis and treatment， which has a wide range of applications in inflammation， bacterial infection， cancer， and other aspects. Finally， we discuss and predict the future development trend of ZnDPA small molecule probe.

Key words： zinc（II）-dipicolylamine（ZnDPA）; target; imaging

0 ?引 言

細胞膜又稱質膜，它包裹著細胞，將細胞內物質和外部環境隔離開.質膜主要由蛋白質和磷脂雙分子層構成，對內維持著細胞微環境的相對穩定，對外進行物質交換和能量轉移.磷脂雙分子層的親水端是磷酸基團，富含兩性離子磷脂酰膽堿（phosphatidyl choline，PC）和鞘磷脂;疏水端是兩條長短不一的烴鏈，含有磷脂中最豐富的陰離子磷脂質膜——磷脂酰絲氨酸（PS）[1].磷脂雙分子層通過三磷酸腺苷（ATP）轉位酶維持著電化學梯度，為細胞提供穩定的環境[2].健康動物細胞膜的膜外表面上靜電荷接近中性，當細胞程序性死亡或凋亡時，轉位酶活性減弱，導致PS外翻暴露在細胞外環境中，使細胞表面呈電負性.

二甲基吡啶胺（DPA）可以結合磷酸根陰離子，具有靈活的配位數和強路易斯酸性，能降低陰離子的水合能[2].鋅離子（Zn2+）可以提高材料的水溶性，由于血液中Zn2+濃度較高，因此Zn2+不會限制材料在體內的富集[3].DPA橋連Zn2+產生一個開放的位點連接陰離子受體[4]，與磷酸基團中的氧陰離子配位[5]，所以鋅（II）-二甲基吡啶胺（ZnDPA）配合物可以特異性靶向陰離子膜，如圖1所示.

本文作者系統地總結了ZnDPA與成像分子結合形成具有選擇性、廣譜性的探針，可用來識別生物體內的死亡細胞和垂死細胞.雖然ZnDPA本身并沒有治療和殺菌作用，但是可以結合藥物分子，通過靶向PS遞送藥物.因此，基于ZnDPA的多功能成像探針有著廣闊的應用前景.已知多種疾病與暴露的PS息息相關，陰離子膜被認為是疾病的生物標記.

1 ?ZnDPA靶向探針成像

1.1 熒光成像

分子成像技術可以針對早期生化變化，并用于疾病的診斷和預防[7].在細胞凋亡的早期階段，PS翻轉到外層，導致膜電位改變，膜聯蛋白與乳酸脫氫酶等蛋白質結合[8].目前普遍用蛋白質成像探針——膜聯蛋白V，靶向PS檢測凋亡細胞[9].然而蛋白質成像探針藥代動力學特征較差，限制了其向臨床的轉化[10-12].熒光光學成像因其固有的高安全性和高靈敏度、相對較深的組織穿透深度，可作為無創成像成為臨床研究的一個重要方面，因此急需開發靶向凋亡細胞的小分子成像探針.

1.1.1 炎癥熒光成像

炎癥是指具有血管系統的活體組織對損傷因子的自動防御反應，有時也會攻擊自身組織.一方面炎癥中的損傷因子直接或間接地造成組織和細胞的損壞，另一方面通過炎癥充血和滲出反應可以稀釋、殺傷和包圍損傷因子.因此，炎癥是損傷和抗損傷的一體化過程.

PS出現在凋亡和壞死的中性粒細胞外葉上，通常被隔離在質膜內葉中，可作為定位炎癥的靶點[5，13].創傷性腦損傷是一種由炎癥引發的疾病，在臨床上通常使用正電子發射型計算機斷層顯像（PET）和磁共振成像（MRI）[14].這兩種方式都依賴于疾病后期發生的變化.因此，需要一種針對早期生化變化的分子成像技術對創傷性腦損傷進行診斷.SMITH等 [3]使用含有非靶向熒光基團（Tracer-794）連接ZnDPA分子形成的熒光探針——PSS-794和穿透血腦屏障示蹤劑的二元混合物，對動物腦死亡細胞進行成像.PSS-794探針有顯著的靶向效應，比蛋白質探針——膜聯蛋白750（Annexin-Vivo 750）在冷凍損傷處的信號對比度更強，在體內更易清除，有很大的發展前景，如圖2（a）所示.

在復雜的生物系統中，單一波長下的測量易受背景熒光的干擾，導致結果不準確.比率成像是通過測量兩種不同波長下的吸收或發射比率來區分結合和未結合的熒光探針，能實現更精確的分析.KIM等[15]合成了一系列由ZnDPA和近紅外染料吲哚菁綠（ICG）組成的近紅外比率探針，靶向阿爾茨海默病早期形成的磷酸化tau寡聚體.材料在緩沖溶液中顯示出對磷酸化與非磷酸化tau蛋白顯著的不同吸收，當其與磷酸化tau蛋白結合時，磷酸根陰離子導致Zn2+配位重排，比率光譜發生變化，因此可以用來診斷早期阿爾茨海默病.

大多數熒光染料的激發和檢測波長都位于可見光譜區，在此范圍內化學高分子物質（膜、膠、微孔塑料板等）也會發出熒光，易產生高背景熒光干擾.然而在紅外波長區，這些大分子物質幾乎不發出任何熒光信號，使得紅外熒光染料在長波檢測時背景熒光低，具有很好的信噪比，因此可以在核酸和蛋白膜上進行熒光檢測.CHAN等[16]使用近紅外熒光染料與ZnDPA連接的復合物材料（PSVue-794）和LI-COR奧德賽成像系統，對小鼠關節炎進行體內成像，比較了不同嚴重程度的關節炎小鼠注射材料后傷處的熒光發射水平，通過組織學切片驗證發現兩者高度重合，可以進一步對類風濕性關節炎進行非侵入性分子成像，如圖2（b）所示.

1.1.2 細菌熒光成像

大多數細菌表面覆蓋著陰離子膜，同時具有疏水性質，因此可以通過電荷作用和疏水作用把材料富集在細菌的膜外表面.TURKYILMAZ等[17]合成了聚乙二醇（PEG）連有兩個DPA包覆的脂質體，這種兩性物質不與健康細胞表面不帶電荷的脂質體相互作用，只與含有陰離子磷脂的目標脂質體交聯沉淀，因此可以在健康細胞存在下選擇性凝集細菌.ZnDPA對革蘭氏陰性細菌和革蘭氏陽性菌均顯示出良好的靶向性質.FENG等[18]合成了具有聚集誘導發射特性的Zn（II）-四齒配位的紅色發射探針，探針分散在水溶液中不發射熒光，然而遇到含有陰離子磷脂的細菌會聚集在表面發射熒光.并且由于成像產生的背景信號低，因此不需要清洗材料，簡化了成像過程.材料在與大腸桿菌（革蘭氏陰性細菌）和枯草芽孢桿菌（革蘭氏陽性菌）結合后均顯示出強光毒性，因此可以選擇性地殺死哺乳動物細胞上的細菌，有望成為新型的成像殺菌一體化探針.WHITE等[19]將ZnDPA共價連接到Cy5熒光染料上形成熒光探針，探針選擇性地與陰離子囊泡膜結合，靶向活鼠體內感染傷寒沙門氏菌（革蘭氏陰性細菌）的部位，如圖2（c）所示.LEEVY等[20]用近紅外熒光團結合雙ZnDPA探針，對活體小鼠腿部感染金黃色葡萄球菌（革蘭氏陽性細菌）處進行無創光學成像，如圖2（d）所示.因此，ZnDPA復合材料可開發為成像殺菌一體化探針.

ZnDPA復合材料除了在細菌中有良好的靶向作用，也可以靶向表面含有負電荷磷脂的寄生蟲.RICE等[21]研究了ZnDPA配位復合物對利什曼原蟲的選擇性靶向.熒光標記的ZnDPA探針在利什曼原蟲的前鞭毛體中有明顯的聚集，對其有顯著的化學毒性，而對哺乳動物細胞幾乎沒有影響.寄生蟲繁殖會破壞紅細胞中的膜脂，導致PS暴露在膜外側，因此刺激了血管內皮細胞上CD36與血小板反應素受體的粘附[22]，也給膜表面帶來負電荷.因此，ZnDPA復合物可以負載藥物送至感染惡性瘧原蟲的紅細胞上，對病變部分進行成像治療.

1.1.3 腫瘤熒光成像

腫瘤細胞表面糖蛋白等物質減少，流動性強，因此癌細胞容易擴散和轉移.某些癌細胞的PS會外翻出現在膜表面，同時癌細胞的迅速增殖會引起周圍健康組織的壞死，造成周圍細胞表面出現陰離子膜，因此陰離子膜可成為腫瘤的特異性靶點.基于DPA設計的共軛物靶向HeLa和MCF-7細胞前后，細胞核的形態保持不變，說明復合物不與細胞核相互作用，因此可以對無核細胞器進行特異性熒光成像[23].CHEN等[24]將細胞毒性藥物SN38與ZnDPA偶聯，在熒光成像的同時以低劑量的SN38誘導癌細胞凋亡.SMITH等[25]合成了由ZnDPA與近紅外熒光團組成的熒光探針，表現出對異種移植動物模型中的前列腺和乳腺腫瘤壞死區域的選擇性靶向.ZnDPA作為一個優良的靶向基團，針對腫瘤部分的陰離子膜結合藥物進行精準給藥治療，在未來攻克癌癥相關問題中有著巨大的發展前景.

1.2 磁共振成像（MRI）

MRI作為臨床診斷最常用的成像方式之一，是在磁場作用下原子核吸收運動頻率相同的脈沖發生共振吸收，去除脈沖后原子核把吸收能量的一部分以電磁波的形式發射出來，通過分析釋放的電磁波繪制物體內部的立體圖像.MRI可以較為安全、快速、準確地進行體內成像，然而某些腫瘤自身發射的磁共振信號會與器官的信號重合，增加MRI診斷的難度，因此需要MRI造影劑提高弛豫率，增強圖像的信號.LIU等[26]利用ZnDPA對PS的靶向特性結合β-拉帕酮（β-Lap）促進細胞凋亡，共同合成了猛納米粒子，材料與凋亡的4T1細胞共孵育后橫向弛豫率變化（ΔT2 /T2）顯著提高，表現出增強的靶向性，可以將其定義為該納米粒子具有出色的自擴增靶向凋亡性質，如圖3所示.ZHAO等[27]基于ZnDPA設計的鐵與四氧化三鐵混合的納米顆粒（MNPs/ZnDPA）可放大磁共振信號，進行光熱治療.在凋亡異種腫瘤移植模型中，由于ZnDPA的高親和力和凋亡癌細胞外表面上PS水平的上調，MNPs/ZnDPA的積累量提高了2倍，腫瘤/肌肉的T2值比正常異種移植模型降低了50%，表明納米顆粒可以提高腫瘤的靶向效率.然而在已有的關于ZnDPA配合物與磷酸鹽陰離子之間相互作用的研究中，并沒有具體研究磷酸鹽的種類，這種相互作用是否具有特異性仍需要進一步探究.

1.3 光聲成像（PAI）

PAI是脈沖激光照射到生物組織中，組織吸收光產生超聲信號，通過探測光聲信號重建出組織中的光吸收分布圖像.PAI結合了純光學成像中高選擇性和純超聲成像中深穿透特性的優點，可得到高分辨率和高對比度的組織圖像，從原理上避開了光散射的影響，可實現深層活體內組織成像.

將靶向基團與金屬配合物一起合成的納米粒子作為PAI的造影劑，納米粒子可提高材料在生物體內的穩定性，并且在吸收光信號后釋放出超聲信號，結合ZnDPA進行成像.多形性膠質母細胞瘤是一種常見的惡性顱內腫瘤，用陽離子蛋白或細胞穿透肽修飾的治療劑可以通過胞吞作用穿過血腦屏障（BBB）[28].多功能納米粒子可以將治療劑和成像劑一起輸送到靶位點，并在腫瘤細胞中釋放有效載荷[29].GAO等[30]合成了基于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）修飾的亞硫酸氫鹽-鋅Ⅱ-二甲基吡啶胺-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Bis（DPA-Zn）-RGD）和ICG修飾的超小金納米粒子（Au-ICG）形成原位自組裝納米給藥系統.材料表面顯示出正電荷，因此可以靶向新生血管，選擇性地遞送到腫瘤部位，然后自組裝成納米簇.由于其超小的粒徑，金納米粒子可以穿過BBB和血腦腫瘤屏障（BBTB），在腫瘤中具有更高的滲透性，顯示出近紅外強吸收和腫瘤滯留增強效應，形成精確的原位熒光/光聲成像.

ZnDPA除了結合造影劑，還可以在合成過程中加入核糖核酸（RNA），既提高了生物相容性，又可以協同基因進行治療.MIN等[6]合成了DPA包覆金納米棒用于PAI和協同基因光熱治療，通過DPA配位的Zn2+與磷酸鹽陰離子之間的相互作用，小干擾RNA（siRNA）與ZnDPA的配位被破壞，siRNA從內體/溶酶體運輸到胞質溶膠中，誘導了腫瘤組織的凋亡.CHU等[31]合成了負載ICG和治療基因survivin-siRNA的ZnDPA納米粒子，在沉默基因的同時下調熱休克蛋白70（HSP70）的表達，實現熒光/光聲成像，如圖4所示.由上述研究可以看出，根據結合成像基團和結合金屬的不同進行多模態成像，能對病灶部分進行更精準的成像，甚至協同治療，對研究有著重要的意義.

1.4 正電子發射型計算機斷層顯像（PET）

PET是通過在探針上標記放射性核素（如18F，11C等），對探針進入生物體后在代謝中的富集，來反映生命代謝的活動情況，從而達到診斷的目的.

ZnDPA復合物對凋亡細胞中的陰離子PS膜具有選擇性親和性，可用于定位由細菌或非細菌途徑誘導的感染組織，結合放射性元素進行靶向成像.WANG等[32]合成了18F標記的ZnDPA復合物小分子探針（18F-ZnDPA），用于無菌炎癥的成像，在纖維肉瘤小鼠模型和無菌炎癥小鼠模型中，腫瘤和炎癥的攝取比例顯著增高，生物分布和PET研究表明18F-Zn DPA能夠區分腫瘤與炎癥，如圖5所示.HUANG等[33]用11C標記ZnDPA（[11C]DPA-Zn2+）靶向細菌炎癥組織以及松節油誘導的炎癥，細菌炎癥組織中富集的[11C]DPA-Zn2+高于松節油誘導的炎癥組織，表明微生物感染導致更多凋亡中性粒細胞的募集.此外還有研究開發99m Tc標記的ZnDPA配合物，作為放射性示蹤劑檢測體內細胞的死亡[34].由于PET靈敏度高，特異性高，因此可以較為靈敏地區分出腫瘤和炎癥.

2 ?結論與展望

ZnDPA作為小分子探針可以較好地進入體內，滿足臨床診斷需要.在近幾年的研究中，ZnDPA結合成像基團靶向炎癥、細菌和腫瘤進行多模態成像，彌補了單一成像中本身固有的缺點.同時ZnDPA可以結合多種分子基團以及生物體中的RNA片段，形成診療一體化探針，監測腫瘤死亡和活性代謝，來迅速評估實體腫瘤和周圍組織中的治療反應.

然而ZnDPA的靶向也不可避免地存在著一些問題，由于生物體內磷酸鹽種類繁多，大多數材料在成像過程中沒有研究ZnDPA與不同磷酸鹽結合的區別，以及對成像的影響.隨著技術的發展以及學科技術的交叉融合，ZnDPA的相關研究工作正在逐步深入，其應用也有進一步發展，且不斷在傳感器、精準醫學分析、制藥等領域煥發出新的生命力.

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（責任編輯：郁慧，馮珍珍）