NSCLC靶向治療研究的新進(jìn)展

天津市靜海區(qū)醫(yī)院（301600）張瑩

肺癌是所有癌癥中發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。在過去的幾年里，癌癥患者的個性化治療已經(jīng)成為現(xiàn)實，許多針對特定改變途徑的藥物已經(jīng)被開發(fā)出來。吉非替尼和厄洛替尼是第一批治療EGFR基因發(fā)生特異性改變的患者表現(xiàn)出良好治療效果的藥物，這使得腫瘤的分子特征在靶向藥物選擇方面具有了重要意義[2]。其他藥物如克唑替尼，已經(jīng)證明它們在攜帶棘皮微管樣蛋白4間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）易位的患者中有較高的應(yīng)答率[3][4]。因此，肺癌靶向藥物的研發(fā)及治療反應(yīng)相關(guān)標(biāo)記物的檢測也促進(jìn)了肺癌分子突變檢測技術(shù)的發(fā)展。

1 NSCLC的流行病學(xué)特征

肺癌是惡性腫瘤之首，在全世界范圍內(nèi)，每年死于肺癌的患者達(dá)到了150萬人；我國肺癌發(fā)病率約52/10萬人[1]。近年來，隨著人們生活飲食模式的轉(zhuǎn)變，肺癌的發(fā)病率不斷上升；嚴(yán)重威脅著國民的生命安全。基于病理學(xué)特點的差異，肺癌可分為兩種形態(tài)，即小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。對比小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生率較高，其占到肺癌發(fā)生人群的80%[5]。

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對于非小細(xì)胞肺癌的研究不斷深入。有研究表明，此類肺癌的發(fā)生與染色體改變、基因突變等因素具有較大關(guān)系，而表觀遺傳學(xué)改變也有可能誘發(fā)非小細(xì)胞肺癌[6]。從疾病治療過程來看，這些基因改變?yōu)榉切〖?xì)胞肺癌的治療提供了潛在靶點；受其影響，靶向治療成為非小細(xì)胞肺癌治療方式研究的重要趨勢。

2 非小細(xì)胞肺癌的靶向治療

2.1 基于表皮生長因子受體（EGFR）的靶向治療 EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌基因突變的重要類型，可將其突變位點作為靶向，系統(tǒng)化地展開治療[7][8]。目前，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）是治療此類肺癌的常用藥物，其包含了以埃克替尼、厄洛替尼等諸多類型，作為一種可逆性抑制劑藥物，此類藥物在EGFR突變型肺癌患者治療中具有突出作用，其能有效延長患者的生存時間。需要注意的是，在實際用藥過程中，部分患者會對此類藥物產(chǎn)生一定耐藥性，可針對具體耐藥情況，選擇以阿法替尼、奧莫替尼等藥物進(jìn)行治療[9][10]。

2.2 間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑 臨床研究表明，非小細(xì)胞肺癌發(fā)生和ALK的變化存在一定關(guān)聯(lián)[11]。深化研究非小細(xì)胞肺癌患者的ALK，發(fā)現(xiàn)患者ALK多存在基因重排問題，并且這種基因重排具有排他性[12]。因此可采用ALK抑制劑對患者進(jìn)行靶向治療。就ALK抑制劑藥物類型來看，克唑替尼、色瑞替尼和艾樂替尼是三種較為常見的治療藥物。

有研究表明[13]，克唑替尼藥物的客觀緩解率在60%以上，患者對于該藥物還具有良好的耐受作用，即藥物不良反應(yīng)處于患者耐受范圍之內(nèi)。現(xiàn)階段，克唑替尼已經(jīng)成為我國非小細(xì)胞肺癌患者治療的一線藥物[14]。當(dāng)患者對克唑替尼藥物產(chǎn)生耐藥作用時，可采用色瑞替尼藥物進(jìn)行治療。相比于前兩種藥物，艾樂替尼的選擇性更加突出，將其應(yīng)用于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移及克唑替尼耐藥的患者，能起到良好的治療效果[15]。

2.3 抑制NSCLC血管生成 在腫瘤生成過程中，血管生成和血流供給是兩個基本型的條件。不論是何種腫瘤疾病，均可將其血管生成作為治療靶點，然后針對性地進(jìn)行治療。從腫瘤血管生成過程來看，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）起到至關(guān)重要的作用[16]。現(xiàn)階段，在抗腫瘤血管生成靶向治療中，一個關(guān)鍵點就在于進(jìn)行VEGF的控制。臨床治療實踐中，貝伐單抗、恩度對于腫瘤血管生成控制具有較為明顯的抵抗和抑制作用，對于肺癌患者而言，單一用藥的控制效果并不理想，故而還應(yīng)注重新藥物研發(fā)或聯(lián)合用藥方式的進(jìn)一步深究。需要注意的是，針對晚期非小細(xì)胞肺癌患者，安羅替尼能有效提升患者的疾病控制率，延長患者生存時間，故而值得推廣應(yīng)用[17]。

2.4 免疫抑制劑 采用免疫抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌患者時，可增強患者的機體免疫力，殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞擴散是免疫治療的核心所在。目前，PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑是免疫治療的兩種常見藥物，其對于細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)具有深刻作用[18]。PD-1在T細(xì)胞表面表達(dá)，而PD-L1表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面；兩者過度激活后，患者會發(fā)生一定的免疫逃逸現(xiàn)象，這是因為在PD-1、PD-L1過度激活作用下，患者機體的細(xì)胞免疫活性會有所下降。此時采用PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑可有效阻斷PD-1/PD-L1的通路，提升免疫治療效果。

此外，非小細(xì)胞肺癌還存在其他的靶向治療方法，如針對跨膜酪氨酸激酶重排、鼠類肉瘤病毒癌基因突變、c-MET突變等因素的靶向治療等。這些方式均能有效抑制患者腫瘤細(xì)胞擴散，提升治療效果。

3 展望

現(xiàn)代醫(yī)療體系下，醫(yī)學(xué)界對于非小細(xì)胞肺癌發(fā)病機制的研究更加深入，作為一種全新的治療方案，靶向治療在非小細(xì)胞肺癌患者治療中發(fā)揮著重要作用。實際治療中，醫(yī)生應(yīng)系統(tǒng)探究靶向治療的模式、特異性、安全性以及新靶點，同時考慮患者耐藥性、副反應(yīng)等問題，這樣才能有效地提升非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療效果，提升整體治療的有效性。