長鏈非編碼RNA與心血管疾病的研究概述

白柳

（盤錦職業技術學院，遼寧 盤錦 124000）

人類的基因組中只有不到2%的基因組轉錄本具有編碼蛋白質的功能，高達98%以上的轉錄RNA為不具有起始密碼子、啟動子、終止密碼子和開放閱讀框的無編碼功能的非編碼RNA。研究表明，這些非編碼RNA是調節機體生理和病理功能的關鍵分子。非編碼RNA根據核酸長度分為短鏈非編碼RNA（microRNA，miRNA）和長鏈非編碼RNA（long noncoding RNAs，LncRNAs）。LncRNAs是一組長度大于200個核苷酸的不編碼蛋白質的功能性RNA分子，一般在較長的編碼基因內、編碼基因間或編碼序列反義存在［1］。根據其在基因組中的位置，分為正義LncRNAs、反義LncRNAs、雙向LncRNAs、內含子LncRNAs、基因內LncRNAs、基因間LncRNAs［2］。LncRNAs空間結構復雜，參與調節基因轉錄、翻譯以及翻譯后加工修飾等過程，且作用廣泛［3］。LncRNAs表達于不同的細胞類型的不同階段，LncRNAs的轉錄水平在人類疾病的發生和發展過程中呈動態變化，且在心臟發育、心血管疾病的病理生理過程中起重要作用［4］。

1 LncRNAs與心血管系統

研究發現，在小鼠中胚層心臟發育過程中，與小鼠心臟相關LncRNA Braveheart（Bvht），起著決定性作用［5］。Bvht通過促進MesP1的表達參與中胚層向心臟的分化，且與具有轉錄抑制功能的多梳抑制復合物2（polycomb－repressive complex 2，PRC2）的核心部分SUZ12相互作用，介導心肌細胞分化的表觀遺傳調控［5］。研究發現，小鼠的LncRNA AK143260在心臟中的表達量遠高于其他組織，敲除AK143260的胚胎干細胞與對照組相比，分化為成熟心肌的細胞數量顯著減少，這表明AK143260對小鼠胚胎細胞發育為成熟心肌細胞至關重要［5］。

研究表明，LncRNAs是一類心血管疾病調控的關鍵分子，幾乎參與了所有的心血管疾病的發生和發展。由于二代測序技術的廣泛應用，揭示了數以萬計的LncRNAs在成熟成年細胞里表達。研究發現，29個LncRNAs受血管緊張素Ⅱ的顯著調控，血管緊張素Ⅱ的Lnc－Ang362表達增多，后者能增加血管平滑肌細胞對血管緊張素Ⅱ的應答狀態，這說明LncRNAs參與了高血壓的發生過程［6］。最新研究顯示，LncRNA心肌梗死相關轉錄本、肌球蛋白重鏈相關RNA轉錄物、INK4位點的反義LncRNA等在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭、房顫等疾病中起重要作用［7－8］。

2 LncRNAs與動脈粥樣硬化（AS）

AS是心血管疾病的最主要病因，是一種基因遺傳易感性疾病。研究表明，LncRNA AB07361的表達受染色體9p21區域單核苷酸rsl333049表達的影響，LncRNA AB07361可能通過調控CDKN2B的表達而影響AS發病與進程。在AS患者外周血中LncRNA AB07361水平升高，LncRNA AB07361可作為診斷AS的獨立分子標志物［9］。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血漿LncRNA MALAT1的表達水平升高，MALAT1是轉移相關肺腺癌轉錄物1，也被稱作非編碼富核的豐富轉錄本2，是第一個被鑒定與肺癌相關的LncRNA，在大血管和微血管的內皮細胞中均有表達；在血管內皮因子或缺氧的刺激下，MALAT1沉默能抑制血管內皮細胞增殖，并促成遷移表型；過表達的MALAT1可通過激活Wnt／β－catenin信號通路促使ox－LDL誘導End-MT［10］。血漿LncRNA MALAT1可作為診斷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立分子標志物［11－12］。近年來研究發現LncRNA ANRIL與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病關系密切，ANRIL的表達上調與AS的嚴重程度呈正相關，ANRIL可能通過海綿化miR－399－5p調節Ras／RAF／ERK信號通路促進AS進展，提示ANRIL可能是AS潛在的治療靶點，由此為AS的治療提供依據［13］。以上相關研究表明，LncRNAs參與AS病變的諸多環節，影響其發生發展過程，可作為AS疾病的生物標記物。

3 LncRNAs與心力衰竭

心力衰竭是各種心血管系統疾病的終末環節。有研究表明LncRNAs可以通過多種作用機制來賦予靶基因轉錄激活或抑制作用，促進心臟重構，從而有效延緩心力衰竭的發展［14］。心肌肥大是心肌對大量生理和病理刺激的主要反應，當心肌發生重塑時，心肌細胞死亡率增加，細胞器功能出現紊亂。研究發現LncRNA AK045171可以結合轉錄因子SP1參與MG53的轉錄調控，影響信號因子的表達，進而影響心肌細胞肥大的進程［15］。另有基于多水平轉錄組學數據的研究顯示，LncRNA COL1A1被確定為心力衰竭進展的潛在生物標志物，免疫組織化學和qRT－PCR均證實其上調［16］。對慢性心力衰竭（CHF）患者血漿TGF－β1的研究中發現，與對照組相比，CHF患者血漿TGF－β1水平明顯升高，而LncRNA GASL1水平明顯下降，因此GASL1的過表達可能通過TGF－β1失活抑制心肌細胞凋亡而改善CHF［17］。據報道，LncRNA肌球蛋白重鏈相關RNA轉錄物（MHRT）可抑制心肌細胞凋亡。它是導致CHF的重要病理變化之一。采用qRT－PCR方法評估LncRNA MHRT的表達水平，結果與對照組比較，CHF患者血漿中LncRNA MHRT表 達 下 調，而 過 表 達LncRNA MHRT抑制H2O2處理后人心肌細胞AC16的凋亡；隨訪研究顯示，與LncRNA MHRT高表達患者相比，LncRNA MHRT低表達的CHF患者的生存狀況更差。因此，LncRNA MHRT可能作為CHF的診斷和預后標志物［18］。有研究顯示，CHF患者血漿LncRNA牛磺酸上調基因1（TUG1）高表達，與miRNA－138－5p表達呈負相關，可作為CHF患者早期診斷及預后評估的生物標志物［19－20］。因此，LncRNAs可作為心力衰竭診斷和預后的標志物，還可延緩心力衰竭的發展，改善CHF，成為心力衰竭的重要治療靶點。

4 LncRNAs與心律失常

心律失常是心臟的電生理活動發生紊亂，LncRNAs可通過不同途徑參與心律失常的發生。

心房顫動（AF）是臨床發病率最高的快速型心律失常，AF可明顯增加卒中的發生率，從而增加患者死亡的風險。研究表明，LncRNAs在AF的發生機制中起著重要作用。對AF患者心房樣品中LncRNAs的表達譜進行分析，16個LncRNAs表達有顯著差異，其中以LncRNA－n336928上調最多［21］。一項通過RNA測序的數據的研究表明，異常的蛋白編碼基因（PCG）和LncRNAs可明顯區分AF樣本和竇性心律樣本，上調的基因在TGF－β、PI3K－AKT等信號通路中顯著富集。在上調的LncRNAs中，SNHG16和RP11－471B22.2參與TGF－β轉導，進而促進AF的發生；同時發現鋅指轉錄因子GATA4和血漿膽固醇酯轉移蛋白CETP的突變增加了AF的風險，AF的同源基因HOX被顯著下調［22］。射頻消融術在AF治療中有著重要的地位，但高復發率影響其對AF的遠期療效。研究表明，心肌細胞中沉默LncRNA056298后，GAP43表達下降；LncRNA056298過表達后，GAP43表達水平增高；LncRNA056298可通過增加GAP43的表達進而促進神經生長影響內在自主神經重構，導致射頻消融術后AF的復發［23］。以上研究表明，LncRNAs通過不同機制參與AF的發生、發展；LncRNAs有望作為一種新的生物標志物成為AF的治療靶標。

5 小結與展望

隨著近年來對LncRNAs研究的不斷深入，發現LncRNAs在多種心血管系統疾病的發展過程中發揮著至關重要的作用，有些研究已經顯示可以將LncRNAs作為某些心血管系統疾病的生物標記物以及潛在的重要的治療靶點。盡管有關LncRNAs的數據庫還不完善，但筆者相信隨著科研的不斷進步，LncRNAs將會為心血管系統疾病的早期診斷和治療提供更多更可靠的方法，從而減少心血管系統疾病的發生率，起到一級預防的作用，造福人類。