復發性流產的病因研究及治療進展

藍海云

（蒼梧縣人民醫院，廣西 蒼梧 543004）

0 引言

復發性流產在近幾年發病率居高不下，嚴重影響了育齡期女性的身心健康，需引起重視。該病指的是和同一伴侶至少連續3次及以上自然流產。隨著對其研究較多，已知的病因主要有解剖、內分泌、染色體、自然免疫異常、生殖道感染等，但也有近50%患者屬于不明原因復發性流產。在近幾年一些文獻報道中發現，患者體內某些蛋白與細胞因子及凝血功能改變等也可能導致復發性流產發生。雖然該病無特效療法，但近期一些實驗中發現腫瘤壞死因子-α拮抗劑、脂肪乳及粒細胞集落刺激因子等新療法有一定的價值[1]，但還需大量臨床試驗去證實。本次就復發性流產的病因進行了分析，并對當前的治療情況展開了綜述。

1 復發性流產的病因分析

過去對復發性流產的病因研究中關于染色體、基因異常，以及子宮解剖結構異常等方面的報道比較常見，本文就不再贅述，現就幾個比較新穎的病因進行分析，具體如下。

1.1 凝血功能異常。研究發現，遺傳性血栓形成多是凝血因子V與凝血酶原基因突變導致，而病理性妊娠如反復性流產、先兆子癇等情況下，患者體內有明顯抗凝血酶與蛋白C等缺乏癥狀。血栓前狀態，除了會出現妊娠期明顯凝血反應，使得子宮胎盤血管形成血栓，進而造成流產的發生，同時在一定程度上還可能導致患者晚年發生缺血性心臟病的概率升高。

1.2 免疫學因素。免疫學機制對受精卵的成功著床有著重要作用，而母體對胚胎的適應性免疫反應也是胎兒與胎盤建立的重要環節，就目前研究來看，關于復發性流產中免疫學因素可分為自然免疫因素與同種免疫因素：①自然免疫因素：這種免疫因素導致的流產，可在患者體內檢出各類抗體，比如抗核抗體、抗磷脂抗體、抗精子抗體、抗卵巢抗體等，但與復發性流產最為密切的當屬抗磷脂抗體。有研究證實了抗磷脂抗體綜合征是導致復發性流產的高危因素，占比可達到15%左右。通過檢測狼瘡抗凝因子的功能后發現，抗磷脂抗體綜合征患者體內凝血功能有明顯改變，且在任何時期都可能導致胚胎的停育，最終導致妊娠的失敗，以早期流產常見，但也可出現晚期流產；②同種免疫因素：這種免疫因素主要是母-胎界面免疫耐受機制異常，導致母體免疫反應攻擊胚胎，從而使得胚胎被排斥而出現流產。按照這樣的機制，一些學者提出母體對胚胎產生的不適當細胞免疫反應或體液反應造成了流產。隨著對細胞因子與免疫細胞的重視程度提高，這方面的研究也成為了熱點。比如有研究報道指出，細胞因子除了影響母胎免疫反應，還會對血管生成因子有調節作用，甚至對血管的發育也會產生影響[2]。但在過去有這樣的觀點，認為Th1/Th2失衡是不明原因復發性流產的重要原因，已有越來越多的證據表明，Th1/Th2細胞亞群激活狀態與妊娠結局有著密切的關聯。關于同種免疫因素的研究在近幾年也出現新的轉機，尤其是Th17與Treg細胞的發現，導致Th1/Th2理論受到了挑戰，但也是對這種理論的進一步補充。其中Th17細胞會產生前炎癥細胞因子，參與炎性反應，故而被認為是導致自身免疫性疾病與急性排斥反應的一個重要機制。復發性流產患者外周血與蛻膜中可檢出較高的Th17水平，與早孕正常孕婦比較，明顯升高。而Treg細胞則是一種細胞群，具有免疫調節作用，免疫抑制作用極強，該細胞的缺失容易導致母體對胎兒免疫排斥，從而誘發流產事件。在動物實驗中發現，Treg細胞可重建母鼠的免疫耐受，進而避免或減少流產。當然，基于這幾種細胞都可能導致流產，為此一些學者也認為這四種細胞彼此之間的相互作用，維持與調節免疫平衡，一旦出現平衡被打破，則容易出現流產。

1.3 內分泌失調。內分泌功能紊亂會導致流產，已經得到廣泛證實，比如高泌乳素血癥會造成復發性流產，但是若能有效抑制垂體前葉泌乳素分泌，便可以有效減少流產發生。黃體期子宮內膜泌乳素表達降低，也在一定程度上會導致復發性流產[3]。不完全調查顯示多囊卵巢綜合征可導致10%左右的育齡期女性早期復發性流產風險升高，為此針對這類疾病應準確診斷，積極治療，才能減少復發性流產發生。此外，隨著對內分泌功能的研究深入，發現甲狀腺功能失調及甲狀腺自身免疫病等都可能導致復發性流產，但這方面的研究報道還比較缺乏，就已有的研究指出：孕前實施促甲狀腺激素水平篩查，盡早發現功能失調現象，需積極治療，盡早將其控制在正常范圍，才能避免流產發生。

1.4 瘦素與核激素受體。新近報道中關于瘦素與核激素受體的研究較多，在這類研究中指出瘦素、核激素受體可能是復發性流產的危險因素，但在國內報道較少。國外有學者在絨毛與絨毛外滋養細胞中發現了瘦素受體轉錄因子，且低水平的瘦素可能也會導致流產[4]。經負反饋通路和過氧化物酶體增殖物激活受體可維持瘦素的平衡，其中過氧化物酶體增殖物激活受體作為核激素受體成員，可調節多種免疫細胞的分化，比如單核細胞、T細胞、巨噬細胞等。瘦素介導的炎性因子如白細胞介素與腫瘤壞死因子等，可經過氧化物酶體增殖物激活受體活化而被抑制，因過氧化物酶體增殖物激活受體可促進胚胎滋養細胞侵襲，為此推測在正常妊娠中過氧化物酶體增殖物激活受體可能有重要的作用。按照這樣的機制，一些學者提出可采取瘦素或過氧化物酶體增殖物激活受體治療復發性流產，但臨床研究任重而道遠。

2 復發性流產的治療分析

目前臨床治療復發性流產并無特效藥物或療法，其治療主要針對病因開展治療，隨著對促炎與抗炎細胞平衡概念的認識加深，目前也為臨床治療該病拓展了新領域，現就其中幾種新穎的治療策略介紹如下：

2.1 腫瘤壞死因子-α拮抗劑。這類藥物常用的有依那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗等，且廣泛應用在克羅恩病與類風濕關節炎等自身免疫疾病中。國外有學者將其嘗試應用于復發性流產中，比如對75例TH1/TH2升高的復發性流產患者分為三組，包括單純低分子肝素、低分子肝素+腫瘤壞死因子-α拮抗劑、低分子肝素+丙種球蛋白三種方案，發現聯合用藥患者胎兒出生安全性高于單純低分子肝素治療。腫瘤壞死因子-α拮抗劑在復發性流產治療中有一定的優勢，證實了可提高效果，但其安全性不容忽視，容易誘發淋巴瘤、肉芽腫疾病、脫髓鞘疾病等。雖然也出現其他的諸如沙美特羅、沙丁胺醇等方案，但其機制在于降低Th1活性，增強Th2活性來發揮作用，其安全性還有待進一步探究。

2.2 脂肪乳。早期研究中發現脂肪乳和新生兒菌血癥有關，可能在于脂肪乳對免疫系統有抑制作用，從動物實驗中也發現脂肪乳可降低腫瘤壞死因子-α水平，通過降低內毒素水平來實現減少流產的作用。但該結論主要是來源于動物實驗，在臨床研究中發現脂肪乳并不會明顯減少炎性因子的釋放，卻可增加白細胞介素-6生成，使得植物血凝素刺激的淋巴細胞增殖。不過，脂肪乳對前炎癥因子的釋放與T細胞的活化影響機制至今無統一定論。此外，隨著研究深入，發現脂肪乳可減輕NK細胞毒性，和丙種球蛋白的效果相當[5]。不過，該藥物也會削弱高密度脂蛋白對血管內皮細胞的保護，從而誘發一些不良事件。加上，脂肪乳可促進腫瘤壞死因子-α的釋放，導致亞臨床感染出現。

2.3 重組人粒細胞集落刺激因子。該藥物可刺激肝細胞的生長，得到了臨床的證實。而近期有報道將其用于復發性流產治療中，對不明原因的68名復發性流產患者進行研究，隨機抽取35例接受該藥物治療，最終順利分娩29例，對照組中33例胎兒安全出生的僅有16例，說明該藥物治療后可改善復發性流產的妊娠結局。該藥物具體的作用機制并不明確，是否對子宮內膜細胞菌數與免疫細胞亞群有影響，也還需進一步研究。

3 結論

對于復發性流產患者而言，若有生育要求，這無疑是巨大的打擊，因隨著流產次數增加，再次妊娠發生流產的概率明顯升高，如何才能改善復發性流產患者的妊娠結局，成為全球婦產科醫護人員面臨的巨大難題。隨著研究不斷深入，關于該病的新病因被提出，相應的治療策略也得到了更新，但是否長期有效，還有待在以后的臨床中驗證。