基于T淋巴細胞亞群探析中醫藥治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展

曹亞坤，張業清，，蘇克雷，何孔琴，劉興慈

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種反復發作、病死率高，可嚴重危害人類健康的疾病，其主要臨床特征是持續存在的呼吸系統癥狀及氣流受限，常見臨床表現為呼吸困難、咳嗽和/或咳痰。目前在我國，COPD已成為僅次于缺血性心臟病和卒中的導致人類死亡的原因［1］。最新流行病學調查結果顯示，＞40歲人群COPD患病率高達13.7%，且近10年有明顯升高趨勢［2］。研究表明，T淋巴細胞亞群失衡在氣道炎癥及COPD發病機制中具有重要作用［3］，西藥雖能迅速緩解COPD臨床癥狀，但在糾正T淋巴細胞亞群失衡、增強機體免疫功能等方面存在局限。COPD在中醫學中屬“肺脹”范疇，其病機多為正虛邪實，而機體免疫功能低下與中醫正氣不足關系密切，故通過補充中醫正氣可明顯改善COPD患者免疫功能［4-10］。筆者基于T淋巴細胞亞群綜述了中醫藥治療COPD的研究進展，旨在為COPD的診療提供新的思路。

1 T淋巴細胞亞群簡述

T淋巴細胞亞群可通過分泌細胞因子及信號通路間的相互調節、相互制約而維持機體免疫動態平衡，其按照功能不同可分為細胞毒性T細胞（cytotoxic T cells，Tc）、輔助性T細胞（T helper cells，Th）及調節性T細胞（regulatory T cells，Treg），三者之間相互作用，從而維持機體免疫動態平衡［11］。此外，T淋巴細胞根據其表面標志物不同主要分為CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞兩大亞群［12］，其中CD4+T淋巴細胞是重要的免疫調節細胞，能夠促進B細胞、T淋巴細胞和其他免疫細胞增殖、分化。Th17和Treg是CD4+T淋巴細胞的兩個亞群，其在人體免疫和疾病發展中相互拮抗，從而維持機體免疫動態平衡［13］。CD8+主要存在于Tc及抑制性T細胞（suppressor T cell，Ts）表面，其中Tc主要參與抗病毒免疫、抗腫瘤及抗移植排斥反應，而Ts可通過分泌抑制因子而達到抑制免疫應答活化的作用［14］。

2 T淋巴細胞亞群與COPD的關系

2.1 T淋巴細胞亞群在COPD發病過程中的作用 眾所周知，炎性因子和免疫功能失調貫穿COPD的發生發展過程。有研究指出，在COPD發展過程中Th1、Th17、Treg等細胞免疫調節失衡明顯［15］，平滑肌表達的白介素（interleukin，IL）-17A可通過趨化中性粒細胞而導致氣道反應性增高、黏液分泌增多及氣道重構等，進而參與COPD的發病過程［16］。DE JONG等［17］研究表明，CD4+/CD8+T淋巴細胞比值與COPD患者肺功能和血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E水平呈負相關，T淋巴細胞亞群改變與COPD患者第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1% pred）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）比值有關。曾文等［18］研究發現，T淋巴細胞亞群失衡導致機體免疫功能失調與COPD進展密切相關，COPD患者外周血中T淋巴細胞更易活化并分泌多種炎性因子。GADGIL等［19］研究表明，T淋巴細胞的免疫應答與COPD患者疾病嚴重程度關系密切。上述研究表明，在COPD發病過程中T淋巴細胞亞群存在免疫缺陷及免疫失衡，T淋巴細胞介導的免疫反應是COPD發病的重要機制之一［20］。

2.2 T淋巴細胞亞群在COPD發病過程中的表現 研究發現，Th17相關細胞因子IL-22、IL-17和IL-23在COPD患者外周血、支氣管上皮及黏膜中呈高表達，其中IL-17是Th17的主要效應因子［21］。Treg可通過炎性反應產生和誘導IL-10、IL-35等抗炎細胞因子表達，從而抑制機體過度活躍的免疫反應。在COPD發展過程中，CD8+T淋巴細胞可分泌Th1型細胞因子〔干擾素誘導蛋白10及干擾素γ（interferon gamma，IFN-γ）等〕，進而誘導基質金屬蛋白酶（MMP）表達，造成肺內組織結構損傷甚至壞死。同時，CD8+T淋巴細胞還能通過分泌細胞毒性遞質（穿孔素或Fas蛋白）而導致細胞凋亡。研究表明，約70%的COPD患者外周血中有針對肺泡上皮細胞間接免疫反應的IgG自身抗體，而該抗體是由CD4+T淋巴細胞介導的B細胞產生的，表明CD4+T淋巴細胞介導的細胞免疫在COPD的發病過程中起重要作用［22］。吳曉玲等［23］提出，在常規治療COPD急性加重期患者的同時加用胸腺肽等調節機體免疫，能達到減少患者急性發作次數、縮短住院時間及改善患者病情的目的。

近年來，COPD與免疫功能的關系已受到醫學界的廣泛關注。而機體抵抗力差、反復呼吸道感染是COPD發生和發展的重要因素。在細胞免疫反應中T淋巴細胞亞群CD8+T淋巴細胞屬于Ts，其在消除病原體的同時，當免疫應答過度時會引起機體損傷。CD4+T淋巴細胞數量下降會導致CD3+T淋巴細胞數量下降，這意味著外周血中成熟T淋巴細胞總數下降。CD4+/CD8+T淋巴細胞比值降低表明機體免疫功能下降。研究表明，免疫失衡是COPD的主要病理機制，因此通過監測COPD患者細胞因子和細胞免疫可評估機體免疫功能［24］，有助于臨床醫務工作者采取有效的輔助治療措施。

3 中醫學中免疫功能的簡述

中醫學理論認為，疾病的發展、轉歸、預后與人體的“正氣”關系密切，主要體現在疾病預防、抵御外邪、維持機體內在平衡及機體修復能力等方面。

十九世紀李氏所著《免疫類方》中首次提出“免疫”的概念。中醫學理論認為，疾病的發生發展是正氣與邪氣在體內互相抗衡的外在表現，機體正氣充足則外邪無法入侵，正氣衰弱外邪侵犯并打破機體平衡，從而導致疾病的發生發展。《素問·刺激論篇》有云：“正氣存內，邪不可干”，表明正氣在疾病發展中起決定性作用。“衛氣”是“正氣”的組成部分，具有抵御外邪、保護肌表的作用。《靈樞》云：“衛氣不營，邪氣居之”；“審查衛氣，為百病母”，指出衛氣的盛衰是機體發病的內在原因，在機體發病過程中起重要作用［25］。《素問·評熱病論》有云：“邪之所湊，其氣必虛”，正氣不足導致機體患病，這是對發病機制的高度概括。當邪氣入侵機體時，機體正氣奮力驅邪外出，當正虛無法抵御外邪時，邪氣則乘勢入侵機體，此時正氣與邪氣的抗爭類似現代醫學中的免疫應答反應。《醫旨緒余·宗氣營氣衛氣》有云：“衛氣者，為言護衛周身，溫分肉，肥腠理，不使外邪侵犯也”。肺主行衛氣，而衛氣必須依賴肺朝百脈及肺氣宣發肅降，才能有序發揮其衛外的作用。《醫門法律·明營衛之法》有言：“營衛一有偏盛，其患即不可勝言，衛偏盛則熱，熱則腠理閉，喘粗，為之俯仰，汗不出，齒干煩冤……”，敘述了衛氣偏盛所致的病理表現，并指出衛氣與病邪交爭所致的疾病表現。現代醫學指出，當外界病原微生物入侵機體后可引起免疫反應，從而導致病理性損傷，而T淋巴細胞亞群主要介導機體的免疫應答反應，因此中醫正氣與T淋巴細胞亞群在理論上具有同一性。人體肺臟與外界環境相通，一直處于各種感染物質、粉塵顆粒及化學因素的刺激中，肺泡中的吞噬細胞及溶菌酶能有效清除病原微生物及粉塵顆粒，侵入的異物可依靠呼吸道黏膜上皮細胞的纖毛運動而排出體外，這些功能保證肺能吸入自然之清氣［26］。

4 中醫藥通過T淋巴細胞亞群治療COPD的臨床依據

隨著現代醫學研究的深入及檢測手段的更新，人們逐漸認識到COPD患者T淋巴細胞亞群介導的免疫反應與機體免疫功能密切相關，故通過調節T淋巴細胞亞群可以達到改善COPD患者免疫功能的目的。

4.1 中醫內治法 吳嘉東［27］通過采用薯蕷金膏治療COPD穩定期肺脾氣虛證患者發現，治療后CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值優于治療前，提示薯蕷金膏能有效改善COPD穩定期肺脾氣虛證患者免疫功能。黃波貞［28］研究發現，補肺益陽化痰中藥可有效提高COPD穩定期患者CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值，降低CD8+T淋巴細胞百分比，提示補肺益陽化痰中藥具有激活T淋巴細胞、增強細胞免疫功能的作用，這可能是補肺益陽化痰中藥治療COPD穩定期的機制之一。李建生等［29］研究發現，調補肺腎三法、氨茶堿均對COPD大鼠外周血和肺泡灌洗液中T淋巴細胞亞群失調具有明顯糾正作用，其中調補肺腎三法對免疫功能的改善作用更明顯。洪秀芳等［30］研究發現，玉屏風顆粒通過調節T淋巴細胞亞群而糾正老年COPD穩定期患者免疫系統失衡狀態，增強老年患者免疫功能，從而延緩病程、提高患者生活質量。史捷等［31］研究發現，清肺化痰逐瘀湯能改善COPD急性加重期患者外周血T淋巴細胞亞群，包括提高CD4+T淋巴細胞百分比、降低CD8+T淋巴細胞百分比，調節機體免疫功能，減輕肺部炎性損傷，這可能是清肺化痰逐瘀湯發揮治療效果的作用機制之一。全貞雪等［32］研究發現，采用宣白承氣湯加減方通利大腸或在治肺的基礎上增加通利大腸可影響COPD大鼠外周血T淋巴細胞亞群分布，降低CD3+、CD8+T淋巴細胞百分比，調節T淋巴細胞總數及CD3+CD4+T淋巴細胞與CD3+CD8+T淋巴細胞比值，從而增強T淋巴細胞的免疫調節作用，這可能是COPD“從腸論治”的效應機制之一。林輝文等［33］研究發現，三臟溫陽飲能使COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者CD3+、CD4+T淋巴細胞絕對值及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值升高，CD8+T淋巴細胞絕對值降低，進而改善患者細胞免疫功能，降低呼吸機相關性肺炎發生率。李詩國等［34］采用山臘梅葉健脾湯治療COPD急性加重期患者，結果顯示，治療后采用山臘梅葉健脾湯治療者CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值高于對照者，CD8+T淋巴細胞百分比低于對照者，提示山臘梅葉健脾湯能有效改善COPD急性加重期患者免疫功能。常勝等［35］研究發現，采用麻辛附芪湯聯合西藥治療后肺腎氣虛兼陽虛癥COPD穩定期患者CD+T淋巴細胞百分比、CD+T淋巴細胞百分比、CD+344/CD8+T淋巴細胞比值及IgA、IgG、IgM水平均高于治療前，提示麻辛附芪湯聯合西藥能有效改善肺腎氣虛兼陽虛癥COPD穩定期患者細胞免疫功能及體液免疫功能。

COPD的病機多屬本虛標實，故在中醫內治法中，COPD穩定期主要運用調補肺、脾、腎治療原則，急性加重期多采用清肺化痰、活血逐瘀等治法，以改善患者免疫功能及預后。

4.2 中醫外治法 COPD多為肺臟虛弱、陰傷氣耗、病及脾腎，治當扶正祛邪、補虛止咳。穴位敷貼及穴位注射屬于中醫外治法，臨床上通過刺激穴位也可以達到改善COPD患者免疫功能的目的。馬偉等［36］研究發現，采用穴位貼敷（以延胡索、白芥子、細辛及甘遂為主要成分，對肺俞、大椎、脾俞以及腎俞進行穴位貼敷）聯合穴位注射（黃芪注射液注射足三里穴）后COPD急性加重期患者外周血及肺泡灌洗液中CD4+T淋巴細胞百分比、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值升高，CD8+T淋巴細胞百分比降低，進而改善機體免疫功能。孫義田等［37］采用肺腎雙補膏聯合三伏貼治療肺腎兩虛型COPD穩定期患者，結果顯示，治療后患者IL-8水平及CD8+T淋巴細胞百分比低于治療前，CD4+T淋巴細胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值升高，提示肺腎雙補膏聯合三伏貼能有效改善肺腎兩虛型COPD穩定期患者免疫功能。

4.3 其他 COPD患者的中醫治療方法不可拘泥于單純的中醫內治及外治法，通過正確的呼吸功能鍛煉及穴位貼敷法也可以改善患者免疫功能，提高患者生活質量。賀晉芳［38］研究發現，采用“六字訣”呼吸法治療后COPD穩定期患者CD3+T淋巴細胞百分比、CD4+T淋巴細胞百分比、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值明顯升高，CD8+T淋巴細胞百分比明顯下降，提示“六字訣”呼吸法可能通過調節Th及降低Tc而發揮免疫調節作用。陳偉云等［39］研究發現，采用金匱腎氣丸聯合穴位貼敷治療后腎陽虛型COPD穩定期患者CD3+T淋巴細胞百分比、CD4+T淋巴細胞百分比及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值明顯升高，治療效果確切。

5 小結

綜上所述，免疫功能異常是導致COPD患者病情加重及預后不良的主要原因之一，而T淋巴細胞亞群是機體免疫功能發揮作用的主要載體。常規西藥治療聯合中醫藥能有效調節COPD患者T淋巴細胞亞群平衡，增強機體免疫功能，改善患者預后。目前，T淋巴細胞亞群與COPD之間的關系越來越受到人們的重視，尤其是T淋巴細胞亞群失衡在COPD發病機制中的作用，但目前尚未完全闡明，仍有待臨床及科研工作者進一步探究。此外，中醫藥在改善COPD患者臨床癥狀、縮短病程、減少并發癥及改善預后等方面具有相當大的優勢，但其作用機制尚不明確。《素問·痹論》云“衛者....故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于腹膜”。“衛氣”是人體衛外功能的第一道屏障，是機體免疫功能的重要組成部分，其行于脈外，遍布周身，充于臟腑，盛于肌膚，以固肌表，以護百骸，具有極其重要的抗邪作用。未來仍需繼續探索“正氣”衛外功能作用于COPD患者外周血T淋巴細胞亞群的相關機制，為中西醫結合治療COPD提供新思路、新方案。

作者貢獻：曹亞坤進行文章的構思與設計，撰寫論文；張業清進行文章的可行性分析，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；何孔琴進行文獻/資料收集；劉興慈進行文獻/資料整理；蘇克雷進行論文及英文的修訂。

本文無利益沖突。