內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)聯(lián)合放大內(nèi)鏡診斷胃癌準(zhǔn)確性的Meta分析*

唐榛，楊亞玲，文黎明

（1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州646000；2.四川綿陽四〇四醫(yī)院 消化中心，四川 綿陽621000）

胃癌是全世界常見的癌性疾病之一。有數(shù)據(jù)[1]顯示，2012年全球新增惡性腫瘤病例1 410萬，其中胃癌95.1萬（約占6.7%），排名第五；2012年因惡性腫瘤死亡人數(shù)達820萬，其中因胃癌死亡人數(shù)為72.3萬（約占8.8%），僅次于肺癌與肝癌。由于環(huán)境和飲食習(xí)慣的影響，胃癌的發(fā)病率存在地區(qū)差異，其中東亞、東歐和中歐的發(fā)病率最高，西歐、北歐和北美的發(fā)病率較低[2]。胃鏡已廣泛應(yīng)用于上消化道疾病的診斷，但由于早期胃癌缺乏特征性，且病灶較小，醫(yī)生為了減少漏診率與誤診率，需對可疑病變多取組織行活檢。窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）作為一種新興的診斷技術(shù)，有望提高胃癌的檢出率，特別是提高早期胃癌的檢出率和活檢成功率。該技術(shù)最先由日本學(xué)者SANO等[3]于1999年提出，并于2001年首次應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病的診斷，隨后我國也將其應(yīng)用于消化道早期腫瘤的診斷[4]。NBI 能在觀察消化道黏膜上皮形態(tài)變化的同時，觀察上皮血管網(wǎng)形態(tài)，提高了內(nèi)鏡診斷的準(zhǔn)確率[5]。但在觀察體腔大、血管豐富和窄帶光波易被吸收的臟器時（如胃腔），NBI 易出現(xiàn)圖像晦暗、不能精確顯示細微結(jié)構(gòu)的情況。多項研究[6-7]表明，放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy，ME）聯(lián)合NBI可有效彌補這一缺點，進一步提高了早期胃癌的診斷準(zhǔn)確率，為實現(xiàn)早期胃癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療、提高患者的生存率提供依據(jù)。

國內(nèi)外已有文獻[8-14]報道了ME-NBI 診斷胃癌的準(zhǔn)確性，但不同研究間的結(jié)果存在較大差異。EZOE等[8]和YAO 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ME-NBI 診斷胃癌的靈敏度（sensitivity，SE）均為60.0%；TSUJI 等[10]研究中，SE 僅有75.0%；MAKI 等[11]、謝德金等[12]和湯瑜等[13]的研究中，SE均不小于95.0%；LI等[14]研究中，SE高達97.3%。本文對ME-NBI 診斷胃癌的相關(guān)研究進行Meta分析，以了解ME-NBI對胃癌的診斷價值，期望能為臨床工作提供一定的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

全面檢索Web of Science、Cochrane Library、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和維普中文數(shù)據(jù)庫，檢 索 詞 為： narrow band imaging、magnifying endoscopy、ME-NBI、NBI-ME、gastric cancer、內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)、放大內(nèi)鏡、胃癌。檢索截止至2019年12月，檢索國內(nèi)外已公開發(fā)表的有關(guān)ME-NBI診斷胃癌準(zhǔn)確性的中英文文獻，并追加檢索所納入文獻的參考文獻，以獲取全面資料。

1.2 文獻篩選

1.2.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)①研究目的為探討ME-NBI診斷胃癌準(zhǔn)確性的文獻；②均已公開發(fā)表且能獲取全文；③能直接或間接獲取真陽性數(shù)（true positive，TP）、假陽性數(shù)（false positive，F(xiàn)P）、真陰性數(shù)（true negative，TN）和假陰性數(shù)（false negative，F(xiàn)N）；④均行ME-NBI 和病理活檢檢查；⑤金標(biāo)準(zhǔn)為病理活檢，且將高級別上皮內(nèi)瘤變定義為早期胃癌；⑥病灶數(shù)不少于50處。

1.2.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn)①檢查方法聯(lián)合了醋酸染色檢查、靛胭脂染色或糞便隱血試驗等其他檢查手段；②無法獲取全文或文獻數(shù)據(jù)資料不完整，不能獲得TP、FP、TN和FN；③未行病理活檢或行病理活檢但不包括高級別上皮內(nèi)瘤變；④文摘、綜述、講座和述評；⑤病灶數(shù)小于50處。

1.3 文獻質(zhì)量評價

對文獻質(zhì)量的評價，采用診斷性試驗質(zhì)量評價工具（QUADAS-2）[15]。該工具由四部分組成：病例選擇、待評價試驗、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進展情況。所有部分在偏倚風(fēng)險方面都會被評估，前三部分在臨床適用性方面也會被評估。通過對每個部分的相關(guān)標(biāo)志性問題進行評價（“是”“否”和“不清楚”），從而得出每個部分的偏倚風(fēng)險，結(jié)論為“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”和“不清楚”。若一個范圍內(nèi)的所有相關(guān)問題均評價為“是”，則該部分判定為“低風(fēng)險”；若其中一個或多個問題答案為“否”，則該部分被評價為“高風(fēng)險”；其余情況判斷為“不清楚”。由兩位研究者獨立完成文獻質(zhì)量評價，遇到分歧通過討論來解決。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者獨立完成對數(shù)據(jù)資料的提取，相關(guān)資料包括：作者、國家、年份、病例數(shù)、病灶數(shù)、年齡和金標(biāo)準(zhǔn)等。若遇分歧，通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Meta-Disc1.4 和Stata15.0 軟件進行Meta 分析，進行異質(zhì)性檢驗時，參考Cochran’sQ檢驗和I2檢驗，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果采用相應(yīng)的效應(yīng)模型：若研究間具有同質(zhì)性（P＞0.1且I2≤50%），選擇固定效應(yīng)模型（fixed effect model）計算相關(guān)指標(biāo)和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），并繪制綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operator characteristic curve，SROC）；若研究間存在異質(zhì)性（P≤0.1 且I2＞50%），則采用隨機效應(yīng)模型（random effect model）進行計算，并繪制SROC曲線。使用Meta-Disc 1.4計算靈敏度（sensitivity，SE）、特異度（specificity，SP）、陽性似然比[positive likelihood ratio，LR（+）]、陰性似然比[negative likelihood ratio，LR（-）]和診斷優(yōu)勢比（diagnostic odds ratio，DOR），Stata 15.0 計算SROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）和95%CI，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

本文共檢索文獻831 篇，其中英文文獻349 篇，中文文獻482篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要，排除綜述類文獻、重復(fù)文獻和與本研究無關(guān)的文獻755篇，初步篩選得到76 篇文獻。獲取全文并仔細閱讀后，排除42 篇：其中12 篇探討了ME-NBI 診斷早期胃癌和癌前病變（包括腸上皮化生）的準(zhǔn)確性；12 篇關(guān)于ME-NBI 的研究聯(lián)合了其他檢查手段[如：超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasongraphy，EUS）、醋酸染色或自體熒光等]；10 篇病灶數(shù)少于50 處；8 篇無法獲取TP、FP、TN 和FN 資料。最終納入34 篇文獻[8-14，16-42]，包括7 255例患者、7 711處病灶。文獻檢索和篩選流程見圖1。所納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果見表1。文獻基線特征見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 SE 和SP 分析ME-NBI 診斷胃癌準(zhǔn)確性的合并SE 為0.87 （95%CI： 0.85～0.89），其中I2=68.5%，P＜0.1，提示研究間存在異質(zhì)性；ME-NBI診斷胃癌準(zhǔn)確性的合并SP 為0.96（95%CI：0.96～0.97），I2=89.6%，P＜0.1，提示研究間存在異質(zhì)性；約登指數(shù)（Youden index，YI）為0.83。見圖2。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of study selection

2.2.2 LR（+）和LR（-）分析ME-NBI 診斷胃癌準(zhǔn)確性的LR（+）為10.91（95%CI：7.16～16.61），其中I2=90.4%，P＜0.1，提示研究間存在異質(zhì)性；ME-NBI 診斷胃癌準(zhǔn)確性的LR（-）為0.15（95%CI：0.11～0.20），I2=73.1%，P＜0.1，提示研究間存在異質(zhì)性。見圖3。

2.2.3 DOR 和AUC 分析經(jīng)過分析，ME-NBI 診斷胃癌準(zhǔn)確性的DOR 為82.61 （95%CI：46.64～146.31），I2=82.5%，P＜0.1，提示各研究間存在異質(zhì)性。見圖4。SROC AUC 為0.95（95%CI：0.93～0.97）。見圖5。Spearman 相關(guān)系數(shù)為0.053（P=0.767），提示各研究間不存在因閾值效應(yīng)而引起的異質(zhì)性。

2.3 Meta回歸與亞組分析

根據(jù)所納入研究文獻的特點，針對研究年限（2010年－2014年與2015年－2019年）、國家（中國和日本）、研究類型（前瞻性研究和回顧性研究）和病灶數(shù)（＜125 處和＞125 處）對34 篇文獻進行Meta回歸分析，以尋求異質(zhì)性的來源。結(jié)果提示：研究間的異質(zhì)性可能與研究年限及國家有關(guān)（研究年限P=0.023、國家P=0.004、研究類型P=0.119、病灶數(shù)P=0.688）。筆者在進行亞組分析時發(fā)現(xiàn)：近5年ME-NBI 診斷胃癌的準(zhǔn)確性較5年前有所提高，中國ME-NBI診斷胃癌的準(zhǔn)確性較日本高，研究類型為前瞻性研究的診斷效能高于回顧性研究，不同病灶數(shù)的診斷效能相差不大。見表3。

表1 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果Table 1 Quality assessment of included literatures

表2 納入文獻的基線特征Table 2 Basic characteristics of included literatures

圖2 ME-NBI診斷胃癌準(zhǔn)確性的SE與SP Meta分析的森林圖Fig.2 Forest plots of SE and SP of diagnostic accuracy of ME-NBI in gastric cancer

圖3 ME-NBI診斷胃癌準(zhǔn)確性的LR（+）與LR（-）Meta分析的森林圖Fig.3 Forest plots of LR（+）and LR（-）of diagnostic accuracy of ME-NBI in gastric cancer

圖4 ME-NBI診斷胃癌準(zhǔn)確性的DOR森林圖Fig.4 Forest plot of DOR of diagnostic accuracy of ME-NBI in gastric cancer

圖5 ME-NBI診斷胃癌準(zhǔn)確性的SROC曲線Fig.5 SROC curve of diagnostic accuracy of ME-NBI in gastric cancer

表3 亞組分析結(jié)果Table 3 The outcomes of the subgroup analysis

3 討論

胃癌按疾病的分期分為早期和進展期。早期胃癌不涉及有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，指病灶局限且深度不超過黏膜下層的胃癌，當(dāng)癌組織深度超過黏膜下層時，則為進展期胃癌。早期胃癌缺乏特異性表現(xiàn)，大多數(shù)患者出現(xiàn)明顯癥狀時已發(fā)展為進展期胃癌，且預(yù)后較差。目前，多學(xué)科綜合治療（multidisciplinary team，MDT）模式（包括消化內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、胃腸外科等）被推薦用于胃癌的治療，通過綜合評估患者的狀況，選擇最適宜的治療手段（內(nèi)鏡下治療、外科手術(shù)或放化療等），從而延長患者生存期，改善患者生活質(zhì)量。無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者多考慮內(nèi)鏡下治療（主要包括內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)），術(shù)后無需輔助放化療；伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者或局部進展期胃癌患者，可選擇根治性手術(shù)或術(shù)前化療聯(lián)合根治性手術(shù)；而對于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性胃癌應(yīng)采取以藥物治療為主的綜合治療手段，在聯(lián)合姑息性手術(shù)、放化療和介入治療等方法的同時，還應(yīng)積極予以對癥處理（止痛和營養(yǎng)支持等）。

目前，胃癌診斷的檢查方法主要包括影像學(xué)檢查[X 線氣鋇雙重對比造影、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 和發(fā)射計算機斷層顯像（emission computed tomography，ECT）等]、實驗室檢查[糖類抗原74-2（carbohydrate antigen，CA72-4）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 和CA19-9 等]以及內(nèi)鏡檢查[傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡（conventional wight light endoscopy，C-WLE）、EUS 和ME-NBI 等]，但金標(biāo)準(zhǔn)仍然是病理活檢[43]。經(jīng)過20多年的發(fā)展，ME-NBI在胃癌篩查和胃癌診斷中的應(yīng)用越來越廣，特別是在早期胃癌的診斷中發(fā)揮著越來越重要的作用。湯瑜等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在診斷胃早期癌性病變時，普通白光胃鏡的SE 為76.19%，SP 為45.57%，診斷準(zhǔn)確率為52.00%；而ME-NBI 的SE、SP 和診斷準(zhǔn)確率分別為95.24%、97.47%和97.00%，ME-NBI對胃早期癌性病變的診斷率遠遠高于普通白光胃鏡，與朱文杰等[41]和賀春燕等[28]報道一致。國外學(xué)者KATO 等[18]和MAKI 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與普通白光胃鏡相比，ME-NBI 在胃癌診斷方面具有明顯優(yōu)勢。MIWA 等[20]研究表明，ME-NBI 在胃隆起性病變的檢查中，診斷胃癌的SE為82.40%，SP為97.30%，明顯高于普通白光胃鏡（SE：70.60%，SP：54.70%）；在對胃凹陷性病變的檢查中，ME-NBI與普通白光胃鏡診斷胃癌的SE 分別為95.50%和68.20%，ME-NBI 在胃凹陷性病變中診斷胃癌的準(zhǔn)確性明顯高于普通白光胃鏡。劉淑紅等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在胃淺表隆起性病變的檢查中，ME-NBI比普通白光胃鏡更有助于鑒別淺表隆起性胃癌和腺瘤。

此外，有兩項研究對比了多層螺旋CT（multislice spiral CT，MSCT）與ME-NBI在早期胃癌中的診斷價值。崔創(chuàng)撐等[27]發(fā)現(xiàn)，在58例早期胃癌患者中，MSCT檢測出45例，ME-NBI檢測出52例；另一項研究[42]報道，ME-NBI與MSCT診斷胃癌的SE為94.80%和82.80%，SP為90.50%和85.70%。這兩項研究均表明ME-NBI 在診斷胃癌方面比MSCT 更具優(yōu)勢。FUJIWARA 等[17]研究還發(fā)現(xiàn)，在32 處胃癌性病灶中，色素內(nèi)鏡（chromoendoscopy，CE）診斷的正確病灶數(shù)為14 處，ME-NBI 正確病灶數(shù)為25 處；而在71 處非癌性病灶中，CE 的誤診數(shù)為13 處，ME-NBI 為5處，表明ME-NBI在胃癌性病灶檢查中的診斷效能高于CE。

本研究通過檢索國內(nèi)外幾大數(shù)據(jù)庫，對ME-NBI診斷胃癌的準(zhǔn)確性進行了Meta 分析，共納入34 項研究，包括7 255例患者和7 711處病灶。結(jié)果顯示：①ME-NBI 診斷胃癌的合并SE、SP、LR（+）、LR（-）和DOR 分別為0.87、0.96、10.91、0.15 和82.61，表明ME-NBI檢出胃癌和排除非癌性病變的準(zhǔn)確率均較高；②ME-NBI診斷胃癌的SROC AUC 為0.95（AUC=1.00 時，診斷價值完美；AUC=0.85～0.95時，診斷價值很高；AUC=0.70～0.85 時，診斷價值一般；AUC=0.50～0.70 時，診斷價值較低），表明ME-NBI對胃癌的診斷價值較高，可以作為臨床上篩查胃癌的常規(guī)檢查手段。

本研究行亞組分析時，發(fā)現(xiàn)中國采用ME-NBI診斷胃癌的準(zhǔn)確性較日本高。納入本研究的日本文獻樣本來源都是2014年以前的，而中國文獻基本都是發(fā)表于2015年及以后的，這與針對研究年限進行亞組分析的結(jié)果類似。因此，針對國家的亞組分析有待進一步證實。

本研究也存在一定的局限性：只檢索了國內(nèi)外已發(fā)表的中英文文獻，可能會遺漏使用其他語言撰寫的文獻，存在語言偏倚。

綜上所述，ME-NBI 診斷胃癌的SE、SP 和DOR均較高，具有較高的診斷價值，臨床上行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)可疑病灶時，建議進一步行ME-NBI檢查，從而提高胃癌（特別是早期胃癌）的檢出率和內(nèi)鏡下活檢的成功率。