諧波造影增強超聲內鏡診斷胰腺癌的Meta分析

（吉林大學中日聯誼醫院 超聲科，吉林 長春130000）

因內鏡超聲檢查具有良好的空間分辨率，被認為是診斷胰腺疾病較有效的方法之一。但大多數胰腺病變在傳統超聲圖像上都表現為低回聲病變，難以區分良惡性。諧波造影增強超聲內鏡技術應用二代超聲造影劑，可以實現實時灌注成像分析，能評估小血管（2.0～3.0 mm）甚至微血管中的血流[3]。醫師通過觀察二代造影劑分布情況來分析腫塊的血供，并以此區分腫塊的良惡性。通常將“低血供、低強化”的胰腺占位性病變作為診斷胰腺癌的標準[4]。

國外已有大量研究探索了諧波造影增強超聲內鏡技術對胰腺病變良惡性的診斷效能，但該技術在國內未廣泛開展，國內的相關研究也十分有限。因此，本文納入國外諧波造影增強超聲內鏡技術定性診斷胰腺病變的相關文獻，以評價這項技術對胰腺實質性病變的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索和資料提取

1.1.1 檢索策略對PubMed、Embase 和Cochrane圖書館等數據庫進行檢索，檢索詞包括：contrast enhanced、enhancing、contrast-enhanced harmonic、endoscopic ultrasound/sonography/ultrasonography、ECEUS、CEH-EUS、pancreatic、pancreas、masses、lesions、tumors和neoplasms等。

1.1.2 納入和排除標準納入標準：①英文文獻；②原始文獻的研究對象為胰腺實性病變；③病例數≥30；④將胰腺實性病變造影后“低強化、低血供”作為診斷惡性病變的標準；⑤金標準為病理學或長期隨訪；⑥能直接或通過計算獲得四格表中的數據。排除標準：①文摘、綜述、述評或個案報道類文獻；②數據重復發表；③無法獲得四格表數據。

1.1.3 文獻選取由兩位作者獨立檢查標題和摘要，選出符合條件的文獻，并排除不相關文獻，包括：綜述、病例報告或系列報道、信件、建議或指南，以及僅作為會議摘要發表的文獻。兩位作者對剩余文獻進行全文水平的審查。關于研究選擇的分歧，通過與第三位作者進行討論來解決。

1.1.4 數據提取由兩位作者獨立地從符合條件的原始文獻中提取數據，包括：作者、發表日期、研究類型、國家、研究人群的年齡、病例數和造影劑種類等。主要提取的數據為診斷胰腺病變良惡性的真陽性（true positive，TP）、真陰性（true negative，TN）、假陽性（false positive，FP）和假陰性（false negative，FN）。關于數據提取的分歧，通過與第三位作者進行討論來解決。

1.2 文獻質量評價

選擇Cochrane 協作網推薦的QUADAS-2 作為診斷準確性試驗的質量評價工具，由四個領域組成：病例選擇、待評價的診斷試驗、金標準、病例流程和診斷試驗與金標準的時間間隔。由兩位作者對每一個納入的原始文獻進行評估，將偏倚和適用性的風險評定為“低”“高”或“不清楚“。關于質量評估的分歧，通過與第三位作者的討論來解決。如果任何一個或多個與偏倚風險有關的QUADAS-2標準被判斷為“高”或“不清楚”，則認為該研究存在偏倚風險。

1.3 Meta回歸和亞組分析

為了探索異質性的來源，根據以下因素進行亞組分析：①研究類型：前瞻性或回顧性；②病例選擇：是否連續或隨機；③地域：歐洲或亞洲；④造影劑種類：SonoVue 或Sonazoid；⑤納入病灶的數目：＜100或≥100。

建筑工程包含了較多的數據信息，只有將不同建筑工程環節數據進行有效分析與整合，才能確保建筑工程全過程管理的實施效果。然而部分設計師在進行項目圖紙設計時，經常因實地考核數據信息不準確，而對圖紙設計未能進行規范性的內容標注，導致建筑工程進行全過程項目管理時，存在實際管理與圖紙要求不一致的情況，進而需要重新進行相關環節審查與改進，影響到整體建設周期與水平。

1.4 敏感性分析

進行敏感性分析，以評估個別研究對整體合并值的影響。

1.5 統計學方法

選用統計學軟件Meta-Disc 1.4 和Stata SE 15，根據納入研究的原始數據提取或計算TP、TN、FP 和FN。用Stata SE 15 計算合并敏感度（sensitivity，SE）、合并特異度（specificity，SP）、診斷優勢比（diagnosis odds ratio，DOR）、曲線下面積（area under the curve，AUC）、陽性似然比和陰性似然比。繪制森林圖和綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operator characteristic，SROC）來說明單個和合并數據，用SROC AUC 來總結診斷效果。通過Meta-Disc 1.4軟件計算Spearman相關系數，評價閾值效應，采用χ2檢驗判定各研究間的異質性，P＜0.05且I2≥50%表示存在明顯的異質性。繪制箱線圖，并進行亞組分析來探究納入研究的異質性來源。采用Deek’s漏斗圖來確定是否存在發表偏倚，P＜0.05說明發表偏倚顯著。

2 結果

2.1 檢索結果

經過初步檢索，共得到866篇相關文獻，將重復文獻剔除后剩余805篇。瀏覽題目及摘要進行初步篩選，排除病例報告、綜述、信件、摘要、評論、指南和不屬于感興趣領域的文獻，共32 篇文獻符合納入和排除標準。閱讀全文后，共篩選出符合條件的文獻15 篇[4-18]，病例數為1 693例，均為英文文獻。文獻選取流程見圖1。文獻特征見表1。納入文獻的TP、FP、FN和TN數據見表2。

2.2 文獻質量

應用QUADAS-2 評價表進行文獻質量評估。10篇文獻未在選擇研究對象時說明是隨機還是連續；所有文獻中均未明確說明“是否在待評價診斷試驗結果不知情的情況下，對金標準的結果進行解釋”；有3篇文獻未明確說明“是否在不知曉金標準結果的情況下，對待評價試驗的結果進行判讀”。2 篇文獻的金標準只有病理結果，其余文獻均包括病理和長期隨訪結果。見表3。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of study selection

2.3 異質性分析

異質性分析結果為I2=79%，P=0.005。納入的原始文獻存在較大的異質性，選擇隨機效應模型來合并統計量。計算Spearman 相關系數為0.088（P=0.756），認為不存在閾值效應。異質性來源通過Meta回歸亞組分析來分析。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The characteristic of included studies

續表1Table 1

表2 從納入文獻中提取的統計數據Table 2 Statistics data extracted from the included studies

2.4 Meta分析合并效應量

合并SE 為0.91（95%CI：0.87～0.94），合并SP為0.79 （95%CI：0.71～0.85）。SROC AUC 為0.93（95%CI：0.90～0.95）。森林圖和SROC 曲線見圖2和3。

表3 文獻質量評價Table 3 Evaluation of the literature quality

圖2 合并SE和SP的森林圖Fig.2 Forest plots of the pooled sensitivity and specificity

圖3 諧波造影增強超聲內鏡技術定性診斷胰腺癌的SROC曲線Fig.3 The SROC curves of CEH-EUS in the qualitative diagnosis of pancreatic carcinoma

2.5 Meta回歸及亞組分析結果

2.5.1 質性來源經回歸分析發現，異質性來源可能為地域和造影劑種類。見圖4。

2.5.2 根據上述兩種影響因素進行亞組分析①按地域不同進行亞組分析：當只納入歐洲文獻時，I2=4%，P=0.176，無明顯異質性，合并SE 為0.95（95%CI：0.92～0.97），合并SP為0.77（95%CI：0.65～0.86），SROC AUC 為0.95（95%CI：0.93～0.97）；當只納入亞洲文獻時，I2=29%，P=0.177，無明顯異質性，合并SE性為0.88（95%CI：0.82～0.92），合并SP 為0.80 （95%CI：0.69～0.87），SROC AUC 為0.91（95%CI：0.89～0.93）；②按造影劑種類不同進行亞組分析：當造影劑為SonoVue 時，I2=65%，P=0.037，仍存在明顯異質性，合并SE 為0.93（95%CI：0.90～0.95），合 并SP 為0.78 （95%CI：0.69～0.84），SROC AUC 為0.94 （95%CI：0.92～0.96）；當造影劑為Sonazoid時，I2=22%，P=0.138，無明顯異質性，合并SE為0.86 （95%CI：0.78～0.92），合并SP 為0.79（95%CI：0.63～0.89），SROC AUC為0.90（95%CI：0.87～0.93）。見表4。

圖4 Meta回歸分析Fig.4 Meta regression analysis

表4 亞組分析結果Table 4 Results of the subgroup analysis

2.6 SE分析

逐一排除所納入的文獻，再重新計算合并SE 和SP，均未發生很大改變，說明本篇Meta 分析合并結果穩定性強、可信度高。將箱線圖中離中心最遠的GINCUL 等[6]報道的文獻剔除之后，合并SE 為0.90（95%CI：0.86～0.93），合并SP 為0.78 （95%CI： 0.70～0.84），SROC AUC 為0.92（95%CI： 0.89～0.94），合并結果改變不大。見圖5。

2.7 發表偏倚

繪制Deek’s 漏斗圖檢測發表偏倚，P=0.850，說明不存在發表偏倚。見圖6。

圖5 各研究間異質性來源的箱線圖Fig.5 Boxplot of sources of inter-study heterogeneity

圖6 檢測發表偏倚的Deek’s漏斗圖Fig.6 Deek’s funnel plot of publication bias detection

3 討論

胰腺癌絕大多數來源于上皮細胞。其中，導管腺癌占85.78%，因大多數患者確診已是晚期，且進展速度快，生存率低，早期診斷并行手術治療是唯一可能治愈的方法；神經內分泌瘤約占6.67%，因進展較為緩慢，5年生存率可達49.20%[19]；若是炎性腫塊，則不需手術治療。因此，臨床醫生需盡早進行定性診斷。超聲內鏡引導細針穿刺雖然可以直接進行組織取樣和病理診斷，但經常會因穿刺時沒有得到合適的樣本而導致假陰性出現，或者需要重復進行穿刺；雖然該方法的并發癥發生率低，但發病嚴重者可致死，如急性胰腺炎。

諧波造影增強超聲內鏡技術可以實時觀察病變部位的灌注情況，并顯示微血管的分布。因胰腺癌的病變部位血管密度較正常胰腺組織低，在病理學上表現為明顯的結締組織增生，所以在進行諧波造影內鏡超聲檢查時，胰腺癌的癌組織跟周圍組織相比，會表現為“低強化、低血供”[10]。因此，通常將諧波造影時“低強化”的腫塊認為是胰腺癌。本研究結果顯示，合并SE 為0.91 （95%CI：0.87～0.94），合 并SP 為0.79 （95%CI： 0.71～0.85），SROC AUC 為0.93（95%CI：0.90～0.95），證明諧波造影增強超聲內鏡技術對胰腺癌有良好的診斷效能。另外，超聲二代造影劑對人體的副作用較小，禁忌證相對較少。已有最新研究采用諧波造影增強超聲內鏡引導細針穿刺對胰腺病變進行診斷，與傳統內鏡超聲引導穿刺對比發現，前者有望通過減少穿針次數來降低因穿刺造成的不良事件（胰腺炎、出血、感染和穿孔等） 發生率[20]。

增強模式隨著時間變化而發生改變。然而，大多數研究中均未明確說明注入造影劑后，診斷時相是“動脈期”“靜脈期”還是“早、中或晚期”。IGLESIAS-GARCIA等[7]研究采用了動脈期作為診斷時相；LEE等[11]、UEKITANI等[14]和YAMASHITA等[15]將增強晚期作為診斷時相。超聲科醫師在用諧波造影增強超聲內鏡技術對病灶進行檢查時，采用哪個時期的增強模式，或在整個造影過程中采用何種增強模式，將會成為新的問題，需要更多研究來探索。

通過亞組分析，可以得出異質性主要來源于地域和造影劑種類。使用Sonazoid造影劑文獻的國家均是日本，且亞組合并SE為0.86，低于使用SonoVue造影劑亞組的合并SE（0.93），兩組的SP無明顯差別，由于亞組分析的原始文獻數量較少，無法明確解釋造影劑種類對診斷價值的影響。

本研究的局限性如下：僅納入了英文文獻，可能存在語種偏倚；納入的4篇研究中，隨訪時間為≥6個月，可能會出現誤診的情況；關于諧波造影診斷時相的選擇，納入的文獻中并未統一，可能會存在偏倚風險。

綜上所述，諧波造影增強超聲內鏡對胰腺癌有良好的診斷效能，可以作為超聲內鏡引導細針穿刺的輔助手段。