免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗誘發銀屑病一例并文獻復習

何春霞 斯曉燕 渠 濤 張 力

1中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院皮膚科，北京，100730；2中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院呼吸與危重癥醫學科，北京，100730

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已成功應用于多種惡性腫瘤的治療，包括轉移性黑素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等，顯著改善了晚期惡性腫瘤患者的預后。常用的ICIs包括細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4)單克隆抗體ipilimumab，程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)單克隆抗體帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗(nivolumab)，程序性細胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)單克隆抗體atezolizumab和durvalumab等。ICIs在發揮抗腫瘤效應的同時，可能誘發一系列獨特的、累及多個器官系統的免疫相關不良反應(immune-related adverse events, irAEs)，其中皮膚是最常受累的靶器官之一[1]。皮膚irAEs從最常見的瘙癢癥、白癜風、發疹型藥疹，到少見的結節病、嗜中性皮病、中毒性表皮壞死松解癥等均有報道。ICIs誘發的銀屑病較為少見，在此我們報道1例帕博利珠單抗誘發的銀屑病，并對已發表的25例報道進行文獻回顧。

1 臨床資料

患者，男，57歲。27個月前確診肺鱗癌IV期，開始紫杉醇+卡鉑+帕博利珠單抗每3周1次治療，4程(9周)后于雙手出現紅色丘疹、膿皰，多個指甲甲板顯著增厚變形(圖1)，自行外用丙酸氯倍他索乳膏可減輕。此后開始帕博利珠單抗每3周1次單藥治療，因皮損逐漸加重于18個月前就診于我科門診，查甲真菌鏡檢陰性，皮損組織病理示：表皮銀屑病樣增生，可見Munro微膿腫和Kogoji海綿狀膿皰，顆粒層消失，真皮淺層血管周圍淋巴細胞浸潤(圖2)。既往否認銀屑病史及家族史。診斷考慮掌跖膿皰病，予鹵米松乳膏封包1個月，雙手皮損減輕，但甲病變無明顯改善，同時四肢陸續有新發紅斑、丘疹。15個月前開始口服阿維A 20 mg/d，聯合每周3次窄譜UVB照射，治療1個月左右皮損基本消退，甲病變減輕。遂停阿維A及光療，同時因腫瘤評效為部分緩解而停免疫治療(帕博利珠單抗單藥治療共9程)。期間皮損無復發。11個月前因肺癌進展再次開始帕博利珠單抗每3周1次單藥同情治療，6程(16周)后再次出現雙手紅斑脫屑，逐漸波及軀干四肢(圖3)。帕博利珠單抗同情用藥共12程，3個月前腫瘤評效為部分緩解。2周前重復皮膚活檢，病理示：表皮角化不全，可見Munro微膿腫，顆粒層消失，棘層肥厚，皮突延長，真皮乳頭層血管擴張，部分血管周圍少量淋巴細胞及嗜酸粒細胞浸潤(圖4)。2年間多次查血清白介素(interleukin, IL)-6升高，10.5～76.9 pg/mL(正常值<5.9 pg/mL)，IL-8、IL-10正常，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α升高，10.8～15.8 pg/mL(正常值<8.1 pg/mL)。修正診斷為帕博利珠單抗誘發銀屑病。再次予阿維A 20 mg/d聯合窄譜UVB照射，局部外用鹵米松乳膏，皮損逐漸改善，肺癌繼續帕博利珠單抗治療，目前仍在隨訪中。

2 文獻回顧

以“銀屑病”和“免疫檢查點抑制劑”或“CTLA-4”、“PD-1”、“PD-L1”、“ipilimumab”、“pembrolizumab”、“nivolumab”、“atezolizumab”為關鍵詞檢索PubMed、中國知網和萬方數據庫等，排除重復病例和既往有銀屑病史的患者，共有25例ICIs誘發銀屑病的報道，結合本例患者，共計26例(表1)。

一般特征：男23例(88%)，女3例，中位年齡69歲(45～89歲)。腫瘤方面，肺癌13例(50%)，黑素瘤8例(31%)，扁桃體癌、舌癌、肝癌、腎癌和霍奇金淋巴瘤各1例。ICIs種類上，納武利尤單抗16例(62%)，帕博利珠單抗8例(31%)，atezolizumab 2例。

圖1 1a：雙手多發紅色丘疹、膿皰、結痂；1b：甲板顯著增厚變色毀損，甲周紅斑及結痂 圖2 2a：角化不全，表皮銀屑病樣增生，真皮淺層血管周圍淋巴細胞浸潤(HE，×100)；2b：Munro微膿腫和Kogoji海綿狀膿皰(HE，×200)

圖3 3a：雙手淡紅色斑塊、丘疹、鱗屑，甲板增厚、粗糙，呈砂紙樣；3b：雙小腿紅色斑塊、覆蓋銀白色鱗屑 圖4 4a：角化不全，表皮銀屑病樣增生，真皮乳頭層血管擴張(HE，×100)；4b：部分血管周圍少量淋巴細胞及嗜酸粒細胞浸潤(HE，×200)

表1 免疫檢查點抑制劑誘發銀屑病患者匯總

臨床表現：首次用藥至出現皮損的中位時間為(9±15)周，中位治療周期為(4±3)次。銀屑病分型上，20例(77%)主要表現為斑塊型銀屑病，其余類型包括點滴型、反向型、掌跖銀屑病、掌跖膿皰病和銀屑病關節炎等。2例反向型銀屑病累及外生殖器區，最初均誤診為真菌感染、蜂窩織炎等，系統應用抗真菌藥及廣譜抗生素無效。5例合并甲銀屑病，表現為甲板增厚變色、甲下角化過度、甲營養不良、甲剝離、甲周炎癥，特征性甲凹點和鮭魚斑各見于1例患者。3例合并銀屑病關節炎。2例有銀屑病家族史。

組織病理：18例有詳細的組織病理檢查結果，大多數表現為典型的銀屑病病理改變，包括角化不全(14例，78%)、Munro微膿腫(10例，56%)、表皮銀屑病樣增生(5例，28%)、顆粒層變薄或消失(10例，56%)、真皮淺層血管擴張和血管周圍炎(11例，61%)。3例可見Kogoji海綿狀膿腫，另有4例真皮可見嗜酸粒細胞浸潤。

實驗室檢查：1例C反應蛋白升高，2例IL-6升高，1例TNF-α升高，1例免疫組化顯示角質形成細胞中PD-1和PD-L1表達下降。

治療及轉歸：25例報道了治療方案，其中11例(44%)單純使用外用藥物治療，包括糖皮質激素、維生素D類似物等；4例系統應用糖皮質激素治療，潑尼松龍10 mg/d至1 mg/kg·d不等；3例合并銀屑病關節炎的患者采用系統糖皮質激素聯合甲氨蝶呤治療；其它治療方法包括窄譜UVB、阿維A及生物制劑等。所有患者皮損及關節癥狀均得到有效控制。

對ICIs的影響：22例患者中，16例(73%)按計劃或暫停后繼續用藥，6例因皮損嚴重、應患者要求、更改治療方案等原因停藥。2例患者腫瘤評效最佳為部分緩解。

3 討論

ICIs誘發銀屑病的發病機制尚未闡明，但顯然與阻斷PD-1/PD-L1和CTLA-4受體介導的T細胞活化有關。研究發現，在皮膚和肺腫瘤組織中存在相同的T細胞抗原，活化的T細胞在殺傷腫瘤細胞的同時，靶向識別了皮膚中的抗原并介導了自身免疫相關的皮膚毒性反應[24]。另一方面，已證實阻斷PD-1可活化Th1/Th17信號通路，導致γ干擾素、TNF-α、IL-6、IL-17表達上調[25]。推測ICIs誘發銀屑病與此機制有關。

本研究發現，自ICIs首次用藥至出現銀屑病皮損的中位時間為9周，較ICIs導致原有銀屑病加重的潛伏期更長[3]。皮損分型上，與經典銀屑病類似，以斑塊型最常見。反向型銀屑病易誤診，及時完善皮損組織病理檢查對于早期診斷至關重要。部分患者早期出現嚴重的甲受累，表現為甲板顯著增厚變形和甲周炎癥。ICIs誘發銀屑病的組織病理改變與經典銀屑病相符，表現為角化不全、表皮銀屑病樣增生、顆粒層變薄或消失、真皮淺層血管擴張和血管周圍炎，部分可見Munro微膿腫和Kogoji海綿狀膿皰。另有少數患者可見嗜酸粒細胞浸潤，提示與藥物有關。實驗室檢查方面，多數文獻未報道實驗室檢查結果，但個別患者發現血IL-6、TNF-α和C反應蛋白升高。

治療方面，近50%患者單純外用藥物即可控制病情，其余患者需要系統治療或光療，包括糖皮質激素、阿維A、甲氨蝶呤、生物制劑等。所有患者的皮損及關節癥狀均得到有效控制。目前對于ICIs誘發銀屑病的管理缺乏明確的指南，臨床上多參考國內外指南對于斑丘疹型irAEs的處理建議，即皮損占全身體表面積的30%以下者以局部外用糖皮質激素為主，超過30%考慮系統應用糖皮質激素[26]，但筆者認為，鑒于銀屑病患者系統應用糖皮質激素后在撤藥過程中容易誘發膿皰型或紅皮病型銀屑病，此類患者系統應用糖皮質激素要慎重，建議仍遵循經典銀屑病的治療指南，即輕度患者以外用藥物為主，中重度應考慮以阿維A和甲氨蝶呤為主的系統治療、光療或生物制劑等治療。1例帕博利珠單抗誘發的銀屑病患者在糖皮質激素撤藥復發、阿維A無效的情況下改為司庫奇尤單抗治療，最終皮損基本消退[23]。

大部分患者按計劃或短暫中止ICIs后可繼續免疫治療。國內外指南對于1、2級皮膚irAEs建議繼續免疫治療，4級irAEs需要永久停藥，但3級irAEs是否應該永久停藥尚存爭議[26]。一方面，回顧性研究發現出現皮膚irAEs的患者生存期更長[27，28]，提示皮膚irAEs是預測ICIs抗腫瘤療效的指標之一，另一方面，重啟免疫治療可能導致皮損復發甚至加重[29]。因此，這種情況下，決策應個體化，充分評估風險獲益比，綜合考慮患者一般情況、腫瘤負荷、其他替代治療方案以及潛在的irAEs復發風險及嚴重程度等因素。本例患者積極治療后銀屑病得到良好控制，仍按計劃應用帕博利珠單抗長達兩年，最近一次腫瘤評效仍為部分緩解，其遠期預后值得進一步隨訪。

隨著腫瘤免疫治療的廣泛應用，皮膚irAEs的發生將越來越多，如何規范化處理皮膚irAEs，同時盡可能減少對免疫治療的影響，將是腫瘤科醫生和皮膚科醫生需要共同面對的挑戰。我們需要多學科合作，開展更多的前瞻性、原創性研究，來進一步闡明皮膚irAEs的發生機制、臨床病理特點，并規范化治療方案和追蹤皮膚irAEs的轉歸。