CO2點陣激光聯合308 nm準分子激光治療白癜風療效和安全性meta分析

王美玲 王保強 劉華緒

1 山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022; 2濟南市72959部隊，濟南，250022

白癜風是一種后天色素脫失性皮膚病，據估計其發病率為0.5%～2%。各個年齡期均可發病，最常見于青壯年[1]。其特點是黑素細胞(melanocyte, MC)的選擇性丟失，從而使受影響區域的色素缺失。表現為境界清楚、形狀各異的乳白色色素缺失斑。其發病機制復雜，目前的研究認為它與自身免疫性疾病、遺傳和環境因素以及代謝、氧化應激和細胞脫離異常等有關[2]。

光療是目前臨床治療白癜風的主要手段之一，其中介質為氯化氙的308 nm準分子激光，在臨床治療中已取得不錯的療效[3]，但對于某些難治性皮損和處于平臺期的白癜風患者，單一的308 nm準分子激光治療效果往往欠佳。目前，CO2點陣激光治療白癜風是一種新的、有效的治療方法，有研究表明CO2點陣激光可以促進色素再生[4]。CO2點陣激光與308 nm準分子激光聯合療法在臨床上逐漸開始應用。本文主要通過meta分析，了解CO2點陣激光與308 nm準分子激光聯合治療白癜風的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索Embase、Cochrane Library、PubMed、萬方、中國知網、維普六個數據庫，英文檢索詞“Vitiligo”、“Fractional Carbon Dioxide Laser/Fractional CO2Laser/CO2fractional laser”、“308-nm excimer laser”；中文檢索詞：“白癜風”、“CO2點陣激光/二氧化碳點陣激光”、“308 nm準分子激光”。英文數據庫的檢索策略為：Vitiligo AND Fractional Carbon Dioxide Laser OR Fractional CO2Laser OR CO2fractional laser AND 308-nm excimer laser。中文數據庫的檢索策略為：白癜風AND CO2點陣激光OR二氧化碳點陣激光AND 308 nm準分子激光。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)研究對象：有白癜風皮損患者；(2)研究類型：RCTs，包含自身對照與對照組對照；(3)干預措施：CO2點陣激光+308 nm準分子激光與單獨的308 nm準分子激光相比；(4)結局指標：總有效率、顯效率及不良反應發生率。排除標準：(1)使用了納入標準外的其他干預措施；(2)非RCTs研究；(3)數據不全或缺失的文獻；(4)動物研究或重復文獻。

1.3 文獻數據提取 文獻檢索根據制定的納入與排除要求進行，通過閱讀文獻題目和(或)摘要進行文獻初篩，得到相關文獻后閱讀全文，納入符合的文獻。上述由兩名作者獨立執行。各自完成后匯總兩者的結果，若有不一致的，進一步分析原因，有分歧的則第三位作者介入，直到最后匯總的文獻一致符合納入meta分析中。

1.4 文獻質量評估 納入研究的質量評估按照Cochrane偏倚風險評估系統進行。偏倚風險評估等級分為：高/低風險偏倚和不明確三個等級。偏倚評估類型有：選擇、實施、測量、隨訪、報告、其他這幾個方面的偏倚和分配隱藏。主要來源包括：如何制定產生隨機序列的方式；實驗和結局評估者和受試者是否采用盲法；研究結局數據是否完整等幾部分。上述評估由兩名作者獨立完成后匯總。

1.5 統計學方法 應用軟件Revman 5.3做Meta分析。對總有效率、顯效率以及不良反應發生率進行分析。采用比值比(OR)和95%可信區間(CI)為分類變量的效應指標。檢驗異質性的指標用I2判斷。當I2≤50%時，則應用固定效應模型分析數據； 當I2>50%時，根據研究之間是否具有統計學和臨床異質性以及結果的差異有無統計學意義，判斷是否進一步分析其異質性來源；決定是否采用隨機效應模型進行分析。發表偏倚用漏斗圖檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經前述檢索要求獲得50篇文獻，通過兩名作者獨立閱讀題目、摘要或全文后得到符合納入標準的13篇文獻[5-17]。共納入866例患者，實驗組和對照組分別納入1014、1005處皮損。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的特征情況 各納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻質量評價 均采用Cochrane評價條目進行評價，納入的文獻均為RCTs研究，但其中11篇文獻都只提到采用隨機字樣，并沒有說明采取的具體方法，則視為高風險偏倚；其中兩篇使用隨機數字表法，則視為低風險偏倚。其余偏倚風險評估均閱讀全文后嚴格按照Cochrane評價條目進行。均由兩位作者獨立完成后匯總。評價結果見圖2。

2.4 療效及安全性分析 所納入的文獻均報道實驗組與對照組在年齡、性別、病程等基線數據方面的差異均無統計學意義(P>0.05)，各組之間具有可比性。

2.4.1 療效評價 納入的13篇文獻均統計了總有效率和顯效率，并都進行meta分析。總有效率=(痊愈數+顯效數+好轉數)/總皮損數×100%。顯效率=(痊愈數+顯效數)/總皮損數×100%。對納入所有文獻的總有效率和顯效率匯總分析。均使用固定效應模型(總有效率和顯效率的異質性檢驗:I2=14%、I2=50%) 進行分析。總有效率合并OR=3.33，95%CI(2.43～4.58)，P<0.00001(圖3)。顯效率合并OR=2.04，95%CI(1.70～2.44)，P<0.00001(圖4)。總有效率與顯效率的P值均有顯著統計學差異，表明CO2點陣激光+308 nm準分子激光聯合治療優于僅用308 nm準分子激光。另外，還根據不同部位做了總有效率的亞組分析(圖5)，研究結果表明在面頸部、軀干部和四肢具有顯著性差異(P<0.05)。表明聯合療法在上述部位的治療效果均高于單一方法。但不同部位之間的差異未見統計學差異(P=0.65)，表明兩種療法在不同部位的療效沒有明顯差異。

表1 納入文獻基本信息

圖2 偏倚風險評估圖

圖3 CO2點陣激光聯合308 nm準分子激光與308 nm準分子激光的總有效率比較

圖4 CO2點陣激光聯合308 nm準分子激光與308 nm準分子激光的顯效率比較

圖5 CO2點陣激光聯合308 nm準分子激光與308 nm準分子激光在不同部位總有效率的比較

2.4.2 不良反應 納入文獻中有11篇統計了不良反應發生率，主要包括局部瘙癢、紅斑、水皰等。其異質性:I2>50%，故使用隨機效應模型。合并OR(95%CI)為10.81(0.52～1.27)，兩組間比較P=0.36(圖6)，無顯著性差異，表明點陣激光聯合308 nm準分子激光與單獨308 nm準分子激光治療白癜風的不良反應發生率沒有明顯差異。

2.5 敏感性和發表偏倚 根據幾個結局指標的異質性做了敏感性分析，發現剔除“柯婭楠2020”這篇文獻后，總有效率和顯效率的異質性I2=0%，但對統計學差異沒有影響。重復閱讀文獻后認為異質性的來源在于該文獻納入的四肢白癜風皮損數量較多，而與其他部位相比，四肢白癜風的臨床治療效率是最低的。故認為異質性來源是與其他文獻相比，該文獻納入療效相對較差部位的皮損數較多導致。但該異質性并不影響分析結果，故總有效率meta分析中未剔除該研究。而在發表偏倚檢驗中，該篇文獻導致發表偏倚風險增大，故剔除該文獻。發表偏倚應用漏斗圖進行評價(圖7)，漏斗圖大致對稱，另外，國外沒有CO2點陣激光聯合308 nm準分子激光的相關文獻報道，本文所納入的均為中文文獻，可能會增加發表偏倚存在的風險。

圖6 CO2點陣激光聯合308 nm準分子激光與308 nm準分子激光的不良反應發生率比較

圖7 總有效率的漏斗圖分析

3 討論

白癜風是一種常見的獲得性色素脫色性疾病。由于白癜風患者的皮損影響外觀，會對患者產生不同程度的心理負擔[18]。雖然目前治療方式多樣，但是探索安全和更加有效的治療方式是十分重要的。白癜風的病因一般認為是酶抑制導致黑素細胞破壞或阻止黑色素生成，從而導致色素脫失[19]。因此，白癜風治療的目的是增加黑素細胞的數量，使皮損恢復正常膚色。308 nm準分子激光的治療機制可能是對細胞毒性T淋巴細胞的抑制作用以及參與黑素細胞遷移、增殖和黑素形成相關細胞因子的釋放有關[20]。與其他光療法相比，308 nm準分子激光具有靶向性且含有的能量更高，同時可避免健康皮膚暴露，從而降低累積劑量和致癌性風險。但是單一的308 nm準分子激光對于一些難治性皮損和處于治療平臺期的白癜風患者沒有明顯的療效[21]。

308 nm準分子激光引起“平臺期”的原因可能是長期光療導致皮膚出現光老化、角化過度等反應，從而影響光的穿透，使療效不佳。另一方面，對于如肢端等局部皮膚較厚的區域，光療也難以滲透。CO2點陣激光作用后，會產生許多的微熱損傷區(microscopic thermal zone, MTZ)，產生許多柱狀“小孔”，從而增強藥物吸收和光療的滲透[22]。目前認為CO2點陣激光治療白癜風的機制可能為：①點陣激光產生的熱效應可能通過直接與間接方式刺激黑素細胞合成、分泌和增殖等，使黑色素增加[23]；②熱損傷觸發了傷口愈合的程序化過程和一系列生化反應，促進局部毛細血管增生，增加乳頭層的血供，促進色素生成[24]；③點陣激光對皮損周圍正常組織的毛囊根鞘部也會產生刺激作用，使得黑素細胞活化、遷移；④點陣激光刺激局部膠原變性再生、改善局部微循環等[25]。但其具體機制目前尚未明確。CO2點陣激光與308 nm準分子激光聯合能夠起到協同作用，不同的作用機制共同作用從而提高白癜風的治療效果。

我們的分析表明，CO2點陣激光與308 nm準分子激光聯合治療白癜風的總有效率達91.2%及顯效率達58.1%，均優于僅用308 nm準分子激光(差異均有統計學意義，P<0.00001)，而兩研究組的不良反應發生率無統計學差異。這些結果表明聯合療法對白癜風皮損的治療具有顯著療效，且聯合療法與單一療法相比，不會增加其不良反應的發生率。Meta分析結果證明聯合療法是有效且安全的。

本文也存在一定的局限性。納入的研究雖然都是RCTs，但大部分文獻都未明確具體的隨機方案，以及在其他文獻質量評價的條目(如：分配隱藏、實施偏倚)都未做明確選擇[26]；且部分文獻采用的是自身對照，部分文獻采用的是對照組對照。這些都可能會影響納入研究的質量，降低其可信度。本文納入的文獻中，部分文獻提及選擇的為穩定期白癜風患者，部分文獻卻沒有明確說明納入白癜風患者的分期。在臨床上，使用CO2點陣激光治療白癜風皮損時，都是在皮損內治療，并不會累及和損傷周圍的正常皮膚，故不會引起周圍的皮膚產生同形反應。所以，我們認為兩種激光聯合治療穩定期白癜風與進展期白癜風的療效并不存在差異性。另外，納入的研究在療效評價都是實施者的主觀評估，結果難免會受到主觀因素的影響。

綜上所述，證明CO2點陣激光與308 nm準分子激光聯合治療白癜風的療效優于單用308 nm準分子激光，且不會增加不良反應的發生。表明聯合療法具有臨床應用價值，可在治療白癜風中推廣運用。當然也還需更多高質量、大樣本、多中心的研究獲得更可靠的結論來指導臨床。