色素異常性皮膚淀粉樣變病一家系報道

徐欣植 吳 杰 楊 驥 李 明

復旦大學附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海，200032

臨床資料先證者,男，61歲。未婚未育，平素體健，45歲時無明顯誘因出現(xiàn)手臂皮膚不規(guī)則形色素沉著，其上散在粟粒至黃豆大色素減退斑。皮疹在發(fā)病初期擴展較快，近年來趨于穩(wěn)定，但已遍及全身，尤以頸部、軀干及四肢明顯，而面部、黏膜、手足較輕微。病程中無紅斑、丘疹、皮膚萎縮、毛細血管擴張、水皰或掌跖角化等皮疹，無光敏性、季節(jié)變化性、痛癢等自覺癥狀，未予任何治療。先證者無特殊職業(yè)暴露史。其父親已故，發(fā)病時間不詳；哥哥63歲，約13歲時發(fā)病(圖1a、1b)，3例臨床癥狀相同，余無其他家族遺傳病史。

體格檢查：患者發(fā)育正常，身高170 cm，體重74 kg。一般情況良好，精神、智力及各系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：頸部、軀干、四肢對稱性分布網(wǎng)狀色素沉著斑，呈篩網(wǎng)狀不規(guī)則分布粟粒至黃豆大色素減退斑，界限清晰，邊緣不規(guī)則，無萎縮及鱗屑，無紅斑、丘疹、水皰、瘀斑、毛細血管擴張等。毛發(fā)、黏膜、掌跖、指(趾)甲和牙齒均未受累。

選取先證者左股中下段的前內(nèi)側皮損行皮膚活檢術，組織病理示：表皮角化過度，部分上皮腳融合，棘層輕度增生，真皮淺層小血管可見淋巴細胞浸潤。部分真皮乳頭層可見嗜伊紅團塊狀物質，其間可見裂隙(圖2a)；真皮乳頭層團塊狀物質剛果紅染色陽性(圖2b)。

診斷：色素異常性皮膚淀粉樣變病。未予任何治療。

家系調(diào)查：調(diào)查3代共7人，無近親婚配，已知患病者3人，均為男性(圖3)。先證者中年發(fā)病，其哥哥青春期發(fā)病，父親發(fā)病年齡不詳。患者異色性皮疹均為初期進展快速，波及全身大部后即趨于穩(wěn)定。從本例家系圖可見整個家系具有以下特點：3代中有2代發(fā)病；患者均為男性；已知患者兄弟中有2/3患病。

圖2 2a：表皮角化過度，部分上皮腳融合，棘層輕度增生，真皮淺層小血管可見淋巴細胞浸潤,部分真皮乳頭層可見嗜伊紅團塊狀物質，其間可見裂隙(HE,×400)；2b：真皮乳頭層團塊狀物質剛果紅染色陽性(×400) 圖3 家系圖

討論色素異常性皮膚淀粉樣變病(amyloidosis cutis dyschromica, ACD)是原發(fā)性皮膚淀粉樣變病(primary cutaneous amyloidosis, PCA)中較為罕見的一種亞型，1970年由Morishima首次描述[1]，多見于亞洲人，尤其是中國、日本和泰國人，本病常于青春期前發(fā)病，部分患者有家族史。皮疹特征是點狀或網(wǎng)狀色素過度沉著和散在的粟粒至黃豆大色素減退斑，一般無紅斑、丘疹、皮膚萎縮、毛細血管擴張和水皰等，不癢或偶有微癢，色素改變幾乎累及全身皮膚，但面、頸和手部皮膚較非曝光部位輕，黏膜、掌跖、毛發(fā)、甲以及牙齒不受累，亦無系統(tǒng)異常[2]。有報道本型也可有輕度點狀萎縮和水皰或丘疹[3]。皮膚病理主要表現(xiàn)為表皮下的真皮乳頭內(nèi)有小團塊淀粉樣蛋白沉積，其剛果紅或甲基紫染色陽性[1]。也有文獻報道本病可伴隨其他疾病，如結締組織疾病中的系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等，以及非典型帕金森病、結腸癌等[4]。

ACD常發(fā)病于青春期之前，并且常表現(xiàn)出家族傾向，Mahon等[5]學者在一項48例ACD患者臨床流行病學的回顧性研究中推測其可能呈常染色體遺傳。對于淀粉樣蛋白物質來源，檢測發(fā)現(xiàn)其來源于變性的角質形成細胞[6]。近年來，有研究報道了非轉移性黑色素瘤糖蛋白B(GPNMB)與常染色體隱性遺傳ACD的關系，證明了復合雜合型或純合型GPNMB等位基因截短突變是ACD的致病因素[7]。隨后，又有學者在ACD患者中發(fā)現(xiàn)了GPNMB半顯性突變，從而擴展了這種疾病的遺傳模式[8]。皮膚活檢免疫熒光分析顯示，GPNMB在所有表皮細胞中均有表達，以黑素細胞中最多，在ACD患者受損皮膚處GPNMB明顯減少。臨床上ACD不僅有色素沉著，還有色素減退的表現(xiàn)，研究表明，在ACD的皮膚色素沉著區(qū)真皮乳頭中有更多的淀粉樣物質沉積和巨噬細胞浸潤；而色素減退則是由于缺少黑素細胞導致的。GPNMB的功能缺失與黑素小體的形成、自噬/吞噬、組織修復、炎癥的負調(diào)控相關，但GPNMB突變導致ACD的機制仍需進一步研究[7]。

本病主要應與皮膚異色病樣淀粉樣變病(poikilodermalike cutaneous amyloidosis, 簡稱PCA綜合征)鑒別。后者屬于常染色體隱性遺傳，與ACD的臨床表現(xiàn)非常相似，組織病理也不容易鑒別[9]。PCA綜合征男性多見，一般狀況好，病情發(fā)展緩慢，皮疹不易消退，主要發(fā)生在四肢，也可累及軀干和臀部，有萎縮、毛細血管擴張、彌漫性灰褐色色素沉著和散在豆大的色素減退斑等，類似皮膚異色病樣改變，并有苔蘚樣丘疹和水皰。患者可自覺不同程度的瘙癢或不癢。本病又分為兩型：一型為出生后至青春期發(fā)病，除皮膚丘疹、水皰、掌跖角化外，尚有光過敏和身材矮小等。其主要特征包括：①皮膚異色病樣損害；②苔蘚樣丘疹；③在色素沉著區(qū)和苔蘚樣皮損處可見淀粉樣物質沉積；④具有光敏性；⑤身材矮小；⑥其他特征如形成水皰或掌跖角化病。另一型為成年發(fā)病，具有皮膚異色病的典型皮損，也可有色素性苔蘚樣丘疹，日曬后皮損可加重，一般無水皰和掌跖角化，通常無系統(tǒng)受累。相比之下，ACD的主要特征為泛發(fā)點狀、網(wǎng)狀色素沉著和色素減退斑，遍布全身；無瘙癢或僅有輕度瘙癢；無光敏性、身材矮小、苔蘚樣丘疹、毛細血管擴張、水皰及掌跖角化過度等特征。但有文獻報道稱ACD也會出現(xiàn)水皰，因此這兩種皮膚淀粉樣變性疾病之間的聯(lián)系有待進一步觀察[10]。

至于遺傳性泛發(fā)性色素異常癥(dyschromatosis universalis hereditarian, DUH)、皺褶部網(wǎng)狀色素沉著癥(reticular pigmented anomaly of the flexures)、著色性干皮癥(xeroderma pigmentosum, XP)等皮膚表現(xiàn)與ACD相似的疾病，鑒別要點在于皮膚病理，ACD的主要病理特點為淀粉樣蛋白沉積于真皮乳頭處，且無其他組織學特征[4,11,12]。

雖然患者僅表現(xiàn)為皮膚色素異常，但影響美觀，易造成心理負擔。在治療方面，外用糖皮質激素、角質剝脫劑、辣椒堿、碳酸二甲酯亞砜和激光等均有零星報道，但目前ACD尚無公認有效的治療方法[13]。

有文獻報道，口服阿維A酸具有一定療效[4]。除藥物治療外，保濕霜也可輔助用于ACD治療。