去乙酰毛花苷注射液單次靜推聯用芪藶強心膠囊、螺內酯片致洋地黃中毒一例

孫吉利,張紅濤，張 艷

1 病例資料

患者,老年男性,94歲,因發作性胸悶、胸痛10年,加重伴憋喘2 d,于2020年2月1日入院,2 d前無誘因再次出現胸悶、胸痛加重,夜間明顯,含速效救心丸可以緩解,伴憋氣,有咳嗽、咳痰,無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉,無發熱、寒戰。患者睡眠差,有夜間陣發性呼吸困難,端坐呼吸,飲食不佳,其余正常。患者既往有不穩定性心絞痛10余年,充血性心力衰竭、心房顫動、高血壓性腎病6年,前列腺增生病史多年,慢性腎功能不全2年,老年性心臟瓣膜病4年。長期服用螺內酯片(20 mg口服，1次/d)、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊(0.2 mg口服，每晚1次)、百令膠囊(2 g口服，3次/d)、富馬酸比索洛爾片(5 mg口服，1次/d)、呋塞米片(20 mg口服,1次/d)、單硝酸異山梨酯緩釋膠囊(IV)(50 mg口服,1次/d)、尿毒清顆粒(5 g口服,3次/d)、阿普唑侖(0.8 mg口服,晚睡前)、硫酸氫氯吡格雷片(75 mg口服,1次/d)、芪藶強心膠囊(1.2 g口服，3次/d)。無藥物和食物過敏史。

入院體格檢查:身高170 cm,體重50 kg,體溫35.8 ℃,呼吸16次/min,血壓88/69 mmHg,聽診心率72次/min,心律絕對不齊,第一心音強弱不等,A2>P2,心臟三尖瓣聽診區可聞及收縮期雜音,頸靜脈無怒張,雙側足背輕度凹陷性水腫,其余未見異常。心電圖:房顫律,多導聯ST-T缺血性改變。超聲心動圖:右心大主動脈瓣退變并反流(少量)，二尖瓣退變并反流(少量)，三尖瓣反流(大量)，肺動脈高壓(輕度)，左室射血分數54%，右心增大，估測肺動脈收縮壓46 mmHg。2月1日因患者心力衰竭癥狀較重,且合并心房顫動,單次給予去乙酰毛花苷注射液0.2 mg靜脈推注?？紤]患者腎功能不全,2月2日查地高辛血藥濃度為2.82 ng/ml,鉀4.6 mmol/L,Scr 159.47 μmol/L,地高辛血藥濃度過高,立即停止再次給藥;2月7日查地高辛血藥濃度為4.36 ng/ml,鉀4.93 mmol/L,Scr 164.75 μmol/L,在此住院期間患者一直未用其他任何劑型的洋地黃類藥物,但地高辛血藥濃度持續升高,請臨床藥師會診,藥師建議立即停用螺內酯片、芪藶強心膠囊,其余藥物不變,在此期間患者有惡心、嘔吐、嗜睡癥狀,復查心電圖未見明顯異常;2月11日查地高辛血藥濃度為3.47 ng/ml,鉀4.53 mmol/L,Scr 137.03 μmol/L,患者惡心、嘔吐、嗜睡癥狀減輕;2月17日復查地高辛血藥濃度為2.17 ng/ml,鉀4.63 mmol/L,Scr 141.92 μmol/L,患者無惡心、嘔吐、嗜睡癥狀。

2 討論

本例患者因心力衰竭加重合并心房顫動,應用單次去乙酰毛花苷注射液0.2 mg靜推,考慮患者高齡且存在腎功能不全(eGFR約18 ml/min),為安全起見,醫生次日查地高辛血藥濃度,發現洋地黃中毒,患者除惡心、嘔吐、嗜睡外無其他癥狀。此后未再使用洋地黃類藥物,但地高辛血藥濃度持續升高,考慮芪藶強心膠囊、螺內酯可能會影響地高辛血藥濃度,均停藥。4 d后復查地高辛血藥濃度有所下降,考慮此例洋地黃中毒,主要為患者腎功能不全及芪藶強心膠囊、螺內酯片聯合用藥所致。去乙酰毛花苷為強心苷類藥物,在體內主要通過快速代謝為地高辛起作用,其靜脈給藥不受吸收干擾，起效迅速，約10～30 min起效,常用于急性心功能不全等,其半衰期為33～36 h,主要經腎臟排泄,故對于老年患者,尤其腎功能不全的患者,需謹慎使用。因治療窗較窄,治療濃度與中毒濃度有交叉,因此在使用過程中應注意監測其血藥濃度(尤其腎功能不全的患者),宜控制在0.5～0.9 ng/ml[1]。

洋地黃類藥物中毒存在較多的原因,與患者的年齡、性別、體重、腎功能、治療方案、聯合用藥、電解質水平均有較大聯系[2],因此對于應用此類藥物的患者,尤其是易中毒的高?；颊?，應根據患者個人情況及地高辛血藥濃度,調整給藥方案,以保證用藥安全、有效。去乙酰毛花苷主要代謝為地高辛通過腎臟排出,呂天益等[3]對637例地高辛血藥濃度監測結果分析,發現地高辛血藥濃度與肌酐清除率呈負相關,隨著肌酐清除率的降低,地高辛血藥濃度升高,發生洋地黃中毒的風險增高,此例患者肌酐清除率約18 ml/min,發生洋地黃中毒的風險極高。在中華醫學會《中國心力衰竭診斷和治療指南》(2018年)中螺內酯在心衰治療中有著重要的作用,常與ACEI/ARB、β受體阻斷劑聯合使用,但與洋地黃類藥物合用會抑制地高辛在腎小管的分泌,降低洋地黃類藥物的排泄,螺內酯及其代謝產物還可與地高辛抗體發生交叉反應,引起地高辛血藥濃度升高[4]。芪藶強心膠囊的主要成分含有葶藶子、香加皮、黃芪、陳皮等多種中藥成分,其對于心力衰竭引起的臨床癥狀具有很好的改善作用。芪藶強心膠囊中的葶藶子具有類似洋地黃的作用,且其毒毛旋花苷的作用強度相似,其中所含的毒毛旋花子配基、伊夫雙苷、糖芥苷、葶藶苷和伊夫單苷,都可能引起地高辛血藥濃度升高[5-6]。李琳等[6]研究證明，地高辛聯合芪藶強心膠囊會導致地高辛血藥濃度升高,在芪藶強心膠囊停用或減量時,地高辛血藥濃度會顯著下降。陳穎萍等[7]研究中，香加皮含有杠柳毒苷,杠柳毒苷的苷元與洋地黃苷元為同分異構體,在地高辛化學發光酶免疫藥物監測系統檢測時會導致其血藥濃度升高。芪藶強心膠囊中的葶藶子、黃芪、陳皮中大量的黃酮類化合物,也會引起地高辛血藥濃度檢測出現偏差[8]。

綜上所述，對于腎功能不全的患者，應用洋地黃類藥物時應謹慎,尤其是CKD4-5期的患者,可能單用1次即可導致中毒的發生。對于心力衰竭患者，地高辛與螺內酯、芪藶強心膠囊聯合應用較為常見,建議從小劑量起始,并注意在聯合用藥時的相互作用,提醒醫生注意監測地高辛血藥濃度,以避免洋地黃中毒的發生。