白藜蘆醇藥理活性及作用機制研究進展

李延姣，張 徽，黎 俊，解 露，喻 潔，鄂子健，王淑靜,

（1. 哈爾濱商業大學 藥學院，黑龍江 哈爾濱 150076；2. 廈門醫學院 基礎醫學部，福建 廈門 361023）

白藜蘆醇又名芪三酚，是一種天然多酚類化合物，存在于多種植物中，具有順式和反式兩種異構體，多以反式結構存在于自然界中[1]。白藜蘆醇是一種重要的天然抗毒素，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、免疫調節、血管保護、抗菌、保肝等藥理作用。近年，白藜蘆醇廣泛應用于醫療、保健等多種行業。本文對白藜蘆醇的主要藥理活性及其作用機制進行綜述，以期為白藜蘆醇的進一步開發和應用提供依據。

1 白藜蘆醇的抗腫瘤作用

研究表明，白藜蘆醇可通過多種機制、多個靶點發揮抗腫瘤作用。

1.1 白藜蘆醇抑制腫瘤細胞增殖

1.1.1 阻滯細胞周期 白藜蘆醇可通過調控p53、p21等基因的表達及相應蛋白質的合成，抑制腫瘤細胞增殖細胞核抗原（PCNA）的表達，阻滯腫瘤細胞的細胞周期進程，抑制腫瘤細胞增殖。此外，白藜蘆醇也可通過上調與p53基因相關的Ras信號傳導通路來抑制腫瘤細胞的增殖[2]。易世杰等[3]發現，白藜蘆醇可降低舌咽癌細胞中ATP酶活力、阻滯S期、抑制細胞增殖過程中PCNA蛋白表達與DNA合成，進而阻滯舌咽癌細胞的細胞周期進程，抑制舌咽癌細胞增殖。

1.1.2 調節信號通路 白藜蘆醇可調節多種信號通路，如抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路相應調節因子表達，從而抑制癌細胞增殖。朱理輝等[4]發現白藜蘆醇抑制MAPK信號通路，抑制Ras、Raf、絲裂原活化蛋白激酶（MEK）和細胞外調節蛋白激酶（ERK1/2）蛋白表達，抑制胃癌MKN45細胞增殖。白藜蘆醇還可通過Wnt信號通路，降低c-Myc基因的轉錄翻譯及調節蛋白表達，抑制多形性膠質母細胞瘤（GSCS）細胞增殖[5]。

1.2 白藜蘆醇的促腫瘤細胞凋亡作用

1.2.1 調控促凋亡基因的表達 B細胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）家族蛋白是一類與腫瘤細胞凋亡基因相關的蛋白，其中Bcl-2、Bcl-xl等是抗凋亡基因，Bax、Bak等是促凋亡基因。Santosh等[6]發現白藜蘆醇與多西紫杉醇（DTX）聯合用藥，可上調Bax、Bak促凋亡基因表達，下調Bcl-2、Bcl-xl抗凋亡基因表達，進而表達促凋亡蛋白，促進胃癌細胞凋亡。Rb基因是前列腺腫瘤抑制基因，磷酸化Rb（p-Rb）是通過結合某些轉錄因子并阻斷其作用，抑制細胞從G0期進入S期，阻斷細胞轉錄，誘導癌細胞凋亡。白藜蘆醇可降低Rb基因的表達，上調p-Rb蛋白表達，促進肺癌細胞凋亡，抑制肺癌細胞轉移[7]。

1.2.2 調節信號通路 研究發現，白藜蘆醇通過激活半胱氨酸蛋白酶（如caspase-3、caspase-9）、磷酸酰肌醇-3-激酶（PI3K）等多條通路來促進腫瘤細胞凋亡。白藜蘆醇可激活caspase-3信號通路來促進腫瘤細胞內蛋白的降解，從而致胃癌BGC-823細胞凋亡[8]。白藜蘆醇還可通過PI3K/Akt通路，抑制雄激素合成，進而抑制糖酵解途徑中的己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）活力，降低腫瘤細胞合成代謝需要的能量，最終促進前列腺癌LNCaP細胞凋亡[9]。此外，白藜蘆醇可誘導線粒體向細胞質釋放細胞色素C，激活caspase-9信號通路，促進人神經膠質瘤U251細胞凋亡[10]。

2 抗氧化作用

白藜蘆醇具有抗氧化作用，可清除自由基，降低細胞內自由基含量，抑制活性氧生成。白藜蘆醇還能通過調控線粒體膜電位、抑制線粒體脂質過氧化、調控線粒體基因表達來減少線粒體損傷。張大勇等[11]研究發現白藜蘆醇可降低線粒體的活性氧（ROS）表達，增加線粒體內Ca2+濃度，引發線粒體膜電位下降，電子傳遞體-細胞色素C外泄減少，從而減輕線粒體損傷。白藜蘆醇還可通過抑制脂質過氧化、減少線粒體的氧化應激來保護線粒體。研究發現，白藜蘆醇可通過調控核因子κB（NF-κB）信號通路、腺苷一磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）通路、Akt信號通路等來調節線粒體的基因表達。如白藜蘆醇阻滯了金屬誘導產生的NF-κB信號通路，促進Nrf2轉錄因子的表達，進而抑制了線粒體基因突變，對線粒體的功能起到保護作用[12]。何麗囡等[13]研究發現白藜蘆醇通過抑制O2-、H2O2及OH-等活性氧簇的生成，抑制ROS的產生，進而抑制低氧誘導的大鼠肺動脈平滑肌細胞（PASMC）的增殖。白藜蘆醇還可通過增加谷胱甘肽（GSH）含量，抑制細胞內ROS的產生[14-15]。

3 抗炎作用

研究發現，白藜蘆醇可抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達，發揮抗血管炎癥作用[16]，還可通過抑制NF-κB的表達，抑制促炎因子的表達從而減輕老年重癥急性胰腺炎（SAP）的嚴重程度[17]。王麗君等[18]研究表明白藜蘆醇可抑制小鼠足趾腫脹組織細胞中環氧合酶-2（COX-2）和前列腺素E2（PGE2）的表達，抑制炎癥的發生。白藜蘆醇還可通過抑制氧化反應來減弱炎癥的發生，劉菁等[19]研究發現經預處理的星形膠質細胞在白藜蘆醇的作用下，氧糖剝奪/再復氧（OGD/R）活化被抑制，炎癥反應減輕。馮佳等[20]研究發現白藜蘆醇通過抑制ROS的表達，減弱單鈉尿酸鹽誘導RAW264.7巨噬細胞產生的炎癥反應，進而抑制急性痛風性關節炎的發生。

4 白藜蘆醇調節免疫作用

白藜蘆醇可通過調節相關信號通路來調節免疫系統，如白藜蘆醇通過抑制肌腱蛋白C/Toll樣受體4抗體（Tenascin-C/TLR4）信號通路活化，保護類風濕關節炎大鼠免受炎癥損傷[21]。白藜蘆醇調節免疫系統的另一種方式是調節免疫因子的表達，組蛋白去乙酰化酶（Ikk）是一種免疫調節因子，參與細胞免疫。邱榮宗等[22]發現白藜蘆醇促進脾淋巴細胞Ikk的表達，調節c-Jun氨基末端激酶（JNK）/NF-κB信號通路，實現對免疫抑制狀態的調節。白藜蘆醇還可通過抑制T細胞、B細胞和巨噬細胞功能，治療白血病和自身免疫性疾病。此外，也可通過抑制趨化因子的表達及刺激CD25+和CD4+的分泌和表達來調節免疫系統[23]。

5 白藜蘆醇的血管保護作用

白藜蘆醇具有改善血管內皮功能、舒張血管、抗動脈粥樣硬化等作用，常用于治療血管病變。

5.1 舒張血管

NO是內皮型一氧化氮合酶（e-NOS）合成的一種血管擴張劑，它可激活和釋放血管平滑肌細胞（VSMC）內的鳥苷酸環化酶（GC），從而發揮擴張血管作用[24]。研究發現，白藜蘆醇能通過抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達、促進血管eNOS的表達來達到舒張血管作用[25]。白藜蘆醇還可通過提高NO生物利用度，促進與血管舒張有關的信號轉導，影響離體人肺內小動脈血管的張力[26]。

5.2 抗動脈粥樣硬化作用

脂質代謝障礙導致動脈粥樣硬化的發生。白藜蘆醇可通過調節脂質代謝、抑制血管平滑肌細胞增殖和抑制血管內皮細胞的凋亡，起到血管保護作用。膽固醇是脂質的一種，膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）可催化膽固醇分解為膽汁酸。過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）能調節CYP7A1的轉錄過程，兩者共同發揮對脂質代謝的調節作用。白藜蘆醇可通過調節PPARα和CYP7A1的表達來調節血脂，從而減輕了動脈粥樣硬化的癥狀[27]。血管平滑肌細胞的異常增殖可導致高血壓等心血管疾病的發生。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）中的一種重要的生物活性肽，可抑制血管平滑肌細胞增殖。白藜蘆醇能通過促進AngⅡ的釋放，進而抑制血管平滑肌細胞的增殖[28]。研究發現，血管內皮細胞凋亡會誘導動脈粥樣硬化的發生，而動脈粥樣硬化會導致血管內皮發生病變，進而導致血管內皮細胞凋亡。江振華等[29]研究發現內皮細胞凋亡過程中，沉默信息調節因子相關酶1（SIRT1）的表達會降低，而白藜蘆醇能促進SIRT1的表達，抑制內皮細胞的凋亡。

6 白藜蘆醇的抑菌作用

白藜蘆醇能顯著抑制金黃色葡萄球菌增長繁殖[30]。張瑞等[31]研究發現白藜蘆醇對須癬毛癬菌生長具有抑制作用，可用于治療皮膚癬菌病。白藜蘆醇在較低的濃度下對淺部感染真菌、皮膚癬菌和深部感染真菌、白假絲酵母菌生物膜均有較強的抑制作用[32]。

7 白藜蘆醇的保肝作用

白藜蘆醇具有肝臟保護作用，主要表現在減輕肝細胞纖維化、抑制脂質的過氧化及調節線粒體功能等。肝細胞發生纖維化時，會釋放大量的促炎因子。白藜蘆醇通過抑制NF-κB的表達，抑制了促炎因子的表達，減輕肝細胞纖維化[33]。脂質過氧化物是ROS與生物膜的磷脂、酶等物質氧化所產生的物質，體內堆積的脂質過氧化物可影響肝臟功能。研究發現，白藜蘆醇能降低肝臟中的脂質含量，進而減輕脂質過氧化物的堆積程度，減輕脂質過氧化物造成的肝臟損傷程度。研究發現，脂肪酸在線粒體β氧化產生ATP的同時會產生大量的ROS，進而誘導氧化應激的發生。白藜蘆醇對肝細胞氧化應激和線粒體功能障礙的保護作用與Nrf2的激活有關，Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1（Keap1）是一種調控因子，參與細胞氧化應激反應。在非活化狀態，Nrf2與Keap1結合，通過降低甘油三酯（TG）和抑制Fas等脂質形成相關基因的表達來降低肝細胞的氧化應激，從而減輕肝細胞的損傷[34]。楊慶宇等[35]研究發現，白藜蘆醇能通過激活Nrf2信號通路的表達，顯著減少肝細胞中脂質堆積，從而降低非酒精性脂肪性肝病的發病率。

8 展望

白藜蘆醇來源多，價格低，其抗腫瘤作用已應用于胃癌、乳腺癌、結腸癌、白血病等多種腫瘤的治療。其抗氧化作用在化妝品、藥品、食品等領域具有廣闊的開發前景。白藜蘆醇的抗炎、免疫調節、抗菌、血管保護及保肝等藥理作用還需進一步的研究和探索，以利于白藜蘆醇的更為廣泛的開發應用。探究白藜蘆醇的多種藥理活性對于疾病的預防、治療等具有重要理論意義和應用價值。