艾曲泊帕在不同人群中臨床藥理學研究進展

劉懿賢，唐 渝，鄭 莉

0 引言

艾曲泊帕是目前首個口服小分子、非肽類血小板生成素受體激動劑(Thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA)，它作用于血小板生成素受體跨膜區的H499殘基，激動JAK/STAT、MAPK和AKT通路進行信號轉導，刺激骨髓祖細胞增殖分化，促進血小板的成熟和分化[1-2]。臨床上用于治療原發免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia，ITP)，以增加血小板生成，減少出血[3]。對于糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和脾切除術等一線治療方案無效或不能耐受的ITP患者，艾曲泊帕是二線治療的首選藥物。艾曲泊帕常用治療劑量為25～75 mg，劑量相差3倍，如何根據不同人群確定適宜的給藥劑量，仍需要大量實證研究。

非房室分析和群體藥代動力學分析表明，對于不同人群(兒童、亞裔和非亞裔)和特殊病理生理狀態(肝、腎功能不全)患者，艾曲泊帕的體內過程會受到不同程度的影響，進而影響藥效，給個體化精準治療帶來困難。由于艾曲泊帕上市時間較短，國內尚未見相關臨床藥理學方面的系統性評價。為進一步探索艾曲泊帕藥動學差異對不同人群臨床使用過程的影響，筆者查閱相關文獻研究，對艾曲泊帕在上述特殊人群中的臨床藥理學進行綜述，旨在為合理選擇艾曲泊帕臨床治療方案、個體化給藥提供參考。

1 艾曲泊帕的藥動學

群體藥動學模型研究表明，艾曲泊帕作為二室模型藥物，其吸收和消除過程符合一級動力學過程[4]。在健康成年志愿者的研究中，20～75 mg艾曲泊帕給藥10 d，體內蓄積達40%～50%[4-5]。口服艾曲泊帕2～6 h后可達峰濃度，主要吸收部位是胃和小腸，且在小腸中吸收更快。一項研究顯示，艾曲泊帕具有與多價陽離子(如鋅、鈣)螯合的能力，與含金屬陽離子的食物和抗酸劑合用會使其生物利用度降低，高脂食物會使其血漿AUC0-∞降低約59%，Cmax減少65%，tmax延遲1 h[6]。體外研究表明，艾曲泊帕與血漿蛋白結合率高于 99%[7]。

艾曲泊帕主要通過裂解、氧化和與葡萄糖醛酸、谷胱甘肽或半胱氨酸結合等途徑代謝。研究表明，艾曲泊帕葡萄糖醛酸化的主要代謝酶為UGT1A1和UGT1A3，CYP1A2和CYP2C8則參與了其氧化代謝[7]。因此，本品在與相關酶抑制劑合用時，需注意監測艾曲泊帕的血藥濃度。

艾曲泊帕主要經糞便排泄(59%)，其中原型藥物約占20%，其次是經腎排泄(31%)。健康志愿者血漿消除半衰期約為21～32 h，ITP患者約為26～35 h[7]。

2 艾曲泊帕在特殊病理狀態患者中的臨床藥理學

2.1 肝功能不全患者 慢性肝病(Chronic liver disease，CLD)由于肝實質被不斷破壞，會導致患者脾功能亢進[8-9]，肝功能不全同時伴血小板減少。肝功能不全影響艾曲泊帕代謝，雖然艾曲泊帕可用于治療HCV感染或與HCV相關肝硬化所引起的血小板減少癥[10]，但其推薦起始劑量為25 mg，且治療階段需通過監測血小板計數來調整劑量[11]。

由于艾曲泊帕是高血漿蛋白(主要是白蛋白)結合率藥物，代謝酶主要是肝臟的CYP2C8、UGT1A1和UGT1A3等[12]，而肝功能受損、血清膽紅素濃度升高的個體，其肝臟中CYP1A2和CYP2C8含量降低，同時慢性肝損傷時肝臟UGT1A1 mRNA表達有所降低[13]，因此，不同程度的肝功能不全，可能導致艾曲泊帕的暴露量差異，需要根據肝功能和藥物暴露量進行給藥劑量調整。

Kawaguchi 等[14]針對日本CLD患者的研究發現，給予25 mg艾曲泊帕時，患者血小板計數的增加就達到飽和，37.5 mg時則觀察到嚴重不良事件(Serious adverse event，SAE)。因此，對于日本CLD患者，建議初始給藥劑量為12.5 mg，并且最大劑量不得超過25 mg。Bauman等[15]的研究顯示，艾曲泊帕在HCV感染患者中的消除半衰期較健康受試者和ITP患者更長，約122 h；相比于肝功能正常的健康受試者，輕、中、重度肝功能不全受試者AUC0-∞分別增加41%、93%和80%，t1/2分別升高71%、108%和114%，而Cmax則隨肝功能損害嚴重程度的增加而降低，同時，Cmax與白蛋白和血小板計數呈正相關。Zhang 等[16]通過建立模型對艾曲泊帕在慢性HCV感染的ITP患者的藥動學進行分析，也得到了與上述研究相似的實驗結果。因此，在慢性HCV感染患者中給藥劑量應適度減少，避免藥物蓄積，減少不良反應的發生。

此外，ENABLE-1和ENABLE-2兩項研究表明，HCV感染的患者中，在維持干擾素治療的基礎上，艾曲泊帕能增加血小板數量，兩者合用可以降低肝硬化晚期伴血小板減少癥的治療難度，但需注意在抗病毒治療階段，艾曲泊帕組SAE比安慰劑組為高5%，血管栓塞、肝功能失代償的發生率也更高[17]。

綜上，艾曲泊帕在慢性肝功能不全患者中的暴露量有所增加，需根據血小板計數和肝功能不全的情況將起始劑量降低到12.5～25 mg。

2.2 腎功能不全患者 腎功能不全的患者，腎小球濾過功能減退，藥物的清除率改變，導致藥動學及藥效學發生變化。對于腎功能不全的成年ITP患者，推薦每日口服50 mg艾曲泊帕進行治療[7]。Bauman等[15]的研究中對每日口服50 mg艾曲泊帕的健康成人受試者和腎功能不全患者進行藥動學評估，結果顯示，與健康受試者相比，輕、中、重度腎功能不全患者的AUC0-∞分別平均減少32%、36%和60%，t1/2分別降低24%、40%和46%，同時，AUC0-∞、Cmax和t1/2隨肌酐清除率的增加而增加，隨血清肌酐的增加而降低，這表明，艾曲泊帕在腎功能不全患者中總暴露量有所減少。Dani等[18]的研究顯示，腎功能不全患者CYP1A2蛋白表達受到抑制，與對照組相比，相關mRNA水平減少了59%，而CYP1A2直接影響艾曲泊帕的氧化代謝，這將導致AUC0-∞降低。腎功能不全患者血漿艾曲泊帕總暴露量減少，經腎排泄不是其主要的排泄途徑，這表明，艾曲泊帕從血漿蛋白中置換出來可能是腎功能不全患者艾曲泊帕暴露量減少的機制。

根據PK參數推算，輕度腎功能不全患者無需調整起始劑量，但中、重度腎功能不全是否需要增加給藥劑量尚需進一步研究。鑒于相關研究較少，缺乏大樣本數據支持，因此，對于腎功能不全患者應謹慎使用，并根據血小板計數調整給藥。

3 艾曲泊帕在特殊人群中的臨床藥理學

3.1 亞裔患者 對于患有ITP的亞裔患者，FDA建議的起始劑量為25 mg，每日最大劑量不得超過75 mg，若同時伴有中度或重度肝功能不全，則需考慮調整起始劑量為12.5 mg[7]。有研究顯示，相比于其他人群，東亞人群的CL/F降低了33%，AUC0-τ升高了87%[19]，提示相比于非亞裔患者，艾曲泊帕在亞裔患者中的暴露量更高。Farrell等[20]針對患有CLD的ITP患者的研究結果表明，東亞受試者的CL/F平均比白人受試者低52%，Cmax和AUC0-τ均高于非亞裔患者。另一項研究也表明，基于上述藥動學特點，日本患者的初始給藥劑量需要減半[14]。Wu等[21]對中國成年ITP患者的艾曲泊帕藥動學進行了研究，結果顯示，中國受試者服用50 mg艾曲泊帕，AUC0-τ比非亞裔患者高55%。Yang等[22]對給藥劑量為25 mg的中國成年ITP患者進行了安全性評價，結果表明，試驗組出血發生率比對照組降低了72%，因此，對于患有慢性ITP的中國成年患者，每天服用艾曲泊帕25 mg，可使血小板計數升高至有效范圍并減少出血發生率。

艾曲泊帕藥動學特點存在種族差異的主要原因可能是不同人群中藥物代謝的差異性，而這可能是由群體間的基因多態性和等位基因的頻率差異所導致。大量研究通過比較南亞和歐洲人群[23]、中國和高加索人群[24]、日本和高加索人群[25]的CYP1A2酶活性，亞裔和非亞裔人群[26]的CYP2C8酶活性，亞裔和非亞裔人群[27-28]中UGT1A1的單核苷酸多態性(Single nucleotide polymorphism，SNP)、啟動子和等位基因頻率，中國人群和高加索人群的UGT1A3的SNP和等位基因頻率[29]，發現亞裔人群上述酶活性更低。因此，對于不同患者，特別是亞裔患者，是否需要進行基因檢測等輔助手段來確定給藥劑量，在臨床實踐中需要有所考慮。

同時，艾曲泊帕的種族差異還可能與飲食差異有關。研究顯示，相比于空腹服用艾曲泊帕的受試者，高脂、高鈣飲食之后服藥的患者，其艾曲泊帕暴露量降低了59%，而低鈣膳食則對血漿艾曲泊帕暴露量沒有顯著影響[6]。歐美等非亞裔患者食用高鈣高脂膳食可能較多，這對于服用艾曲泊帕后的藥物代謝具有一定影響。

此外，這種差異性還可能與體重有關，研究發現，艾曲泊帕 CL/F、Vc/F、Q/F和Vp/F會隨著體重增加，體重在43～122 kg的人群，上述參數會比70 kg人群高26%～41%，并且低體重(<60 kg)都為東亞患者[19]。東亞人體重一般低于白種人和非裔美國人，推測體重可能有一定的影響，但由于目前此類研究較少，其相關性還需進一步探索。

3.2 兒童與老年患者 《兒童原發性免疫性血小板減少癥診療規范(2019 年版)》[30]建議，對于兒童ITP患者，按體重給藥：6～17歲且體重≥27 kg，50 mg，qd；1～17歲且/或體重<27 kg，1.5 mg/kg，qd。而在ASH免疫性血小板減少癥循證指南(2019版)[31]中，則建議按年齡給藥：1～5歲，25 mg，qd；6歲及以上，50 mg，qd。對于肝、腎功能不全的ITP患兒，目前沒有具體指南明確劑量調整，但由于其對藥物代謝能力進一步下降，應綜合年齡與體重因素進一步調整使用劑量，同時在臨床治療過程中密切監測患者反應。一項臨床試驗，對168例ITP患兒進行了相關藥動學評估，給藥劑量為50 mg，qd，結果表明，1～11歲的ITP患兒AUC0-τ約為成人的1.5倍，且分布差異更大，而12～17歲患兒的AUC0-τ和Cmax與成人相似[32]。另有一項研究顯示，與非亞裔患者相比，亞裔ITP患兒1～5歲、6～11歲、12～17歲的AUC0-τ分別增加了41%、17%、60%，Cmax分別增加了46%、10%、43%，同時二室模型推算，CL/F分別降低29%、57%、69%[33]，這表明，艾曲泊帕在亞裔兒童患者中的有效暴露量有所增加，且藥物在體內消除過程減慢，提示可能出現藥物蓄積的現象。因此，建議密切關注患兒給藥劑量，以避免不良反應的發生。

綜上，兒童患者，特別是嬰幼兒血漿蛋白含量低，高蛋白結合率的藥物在血漿中游離型濃度會有所增加。同時，兒童肝、腎功能發育不全，CYP450含量低于成人水平，主要經肝臟代謝的藥物半衰期縮短，藥物代謝清除速率減慢，容易導致藥物蓄積中毒[34]。但在兒童生長發育過程中，CYP1A2是最后才出現的細胞色素氧化酶，其活性在6個月時會超過成人水平，之后緩慢降至正常水平[35]，這提示，兒童較成人對艾曲泊帕代謝更快和(或)骨髓前體細胞對艾曲泊帕的敏感性更低，這也解釋了臨床使用過程中對于6歲以上兒童患者，使用劑量常超過2 mg/kg(高于成人劑量)，才能維持血小板計數正常的現象。

同時，根據艾曲泊帕的臨床研究，65歲以下的老年患者和年輕患者之間的安全性差異無統計學意義，85歲以上ITP患者的相關研究更未見報道，由于不能排除老年患者敏感性更大或有合并癥狀態，因此，對于這類患者應謹慎用藥。

4 總結與展望

艾曲泊帕作為治療ITP的二線藥物，越來越多的臨床試驗和藥動學研究驗證了其安全性和有效性。《成人原發免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[36]推薦，對于成人ITP患者，給予25 mg/d，最大劑量為75 mg/d，藥物暴露量呈劑量依賴性增加。國內目前尚未批準用于12歲以下兒童。肝、腎功能不全者CYP1A2和CYP2C8表達低于健康成人，藥物轉化過程減慢，導致血藥濃度過高，表現出較大的藥動學差異，出血的可能性增加。亞裔患者由于上述代謝酶存在種族差異，影響藥動學過程，使用時應減量。但是如何根據不同患者藥動學參數在劑量范圍內進行個體化給藥，發揮最佳療效，減少不良反應，仍需要進一步討論和研究。本文希望通過對艾曲泊帕在上述特殊人群中的臨床藥理學進行綜合分析，以優化臨床藥物治療方案，為實現精準用藥提供參考。同時，隨著對艾曲泊帕研究的不斷深入，近年來其也應用于非小細胞肺癌[37]、干細胞移植[38]等領域，這就需要更加真實具體地研究艾曲泊帕在不同患者體內的藥動學動態變化過程，為特殊患者合理使用艾曲泊帕提供有效的建議與參考。