膦甲酸鈉致中樞神經系統不良反應回顧性分析

薛曉拉，高秋潔，陳媛媛，夏玉朝

0 引言

膦甲酸鈉為非核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒特性，主要通過抑制病毒的RNA和DNA聚合酶發揮作用[1]，國內批準用于艾滋病(AIDS)患者巨細胞病毒(CMV)視網膜炎及免疫功能損害患者耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒皮膚黏膜感染。常見不良反應有腎功能損害、惡心、嘔吐、局部麻木等[2-3]，其中中樞神經系統(CNS)不良反應偶有報道，如意識模糊、癲癇、抽搐等[4-5]。本文主要回顧性分析膦甲酸鈉致CNS不良反應的特點及其相關因素和預后等，為臨床安全使用提供更多的資料和依據。

1 資料與方法

1.1 資料收集 對本院2017年1月至2019年12月使用膦甲酸鈉且發生CNS不良反應患者的資料進行回顧性分析，記錄其人口學特點、臨床表現、治療過程和預后等情況。

1.2 納入標準 (1)使用膦甲酸鈉后出現CNS不良反應。(2)符合藥物不良反應關聯性評價，并根據以下評價項目對其進行判斷：①用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系；②反應是否符合該藥已知的不良反應類型；③停藥或減量后反應是否消失或減輕；④再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應；⑤反應是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展等來解釋。

1.3 研究方法 采用統計學軟件SPSS 20.0處理數據。

2 結果

使用膦甲酸鈉的患者共1 296例，發生CNS不良反應的有15例(1.15%)，其中男11例，女4例，14例合并AIDS基礎疾病。發生不良反應的患者年齡(45.2±8.7)歲，28～71歲。體重(50.5±9.1)kg，41～72 kg。根據不良反應關聯性評價標準，4例為肯定，其余11例均為很可能。

發生不良反應者均使用膦甲酸鈉氯化鈉注射劑(250 ml∶3 g)，通過靜脈泵入(泵入時間>2 h)方式給藥。對于腎功能正常者，誘導治療期給藥劑量為60 mg/kg，每8小時1次，根據療效使用2～3周；維持治療劑量為90～120 mg/(kg·d)。腎功能不全患者根據肌酐清除率計算每日用量。在使用過程中定期監測腎功能，根據腎功能變化及時調整給藥劑量。

15例CNS不良反應患者中，7例聯合使用了其他可能引起中樞不良反應的藥物，其中左氧氟沙星3例，亞胺培南西司他丁2例，莫西沙星2例。3例患者輕度腎功能不全，因嚴重骨髓抑制無法使用更昔洛韋，故調整膦甲酸鈉劑量后給藥。

使用膦甲酸鈉后發生CNS不良反應時間最短為用藥后1 d，最長為25 d，大部分在2～7 d。15例CNS不良反應主要表現為局部、全身抽搐或癲癇樣發作(6例)、幻覺及胡言亂語(5例)、嗜睡(2例)、意識模糊(2例)、頭痛(2例)、夜間煩躁及入睡困難(1例)。其中2例患者用藥早期有局部麻木，繼續使用后逐漸加重，出現手足抽搐。

發生CNS不良反應的患者T淋巴細胞CD4絕對值平均值(241.5±37.8)個/μl，中位數216個/μl。有12例合并有基礎疾病，主要為肺孢子菌肺炎、肺結核、消耗綜合征、丙肝等，其中1例合并結核性腦膜炎，2例合并隱球菌腦膜炎。

治療及預后:出現CNS不良反應后，9例立即停用，4例原劑量繼續使用后患者不良反應癥狀加重，給予停用并對癥處理，其中短時癲癇樣發作患者給予異丙嗪肌肉注射，可逐漸緩解，但異丙嗪對煩躁效果欠佳，出現頭痛者給予布洛芬止痛治療，患者訴頭痛無緩解，給予停用后頭痛好轉。2例患者減少給藥頻次，并延長輸注時間至3 h后未再出現不適。

3 討論

膦甲酸鈉是一種焦磷酸鹽類似物，能夠非競爭性阻斷病毒DNA聚合酶的磷酸鹽結合位點，從而抑制病毒DNA的合成。體外研究顯示，膦甲酸鈉還可抑制RNA病毒的RNA聚合酶和反轉錄酶的活性，具有廣譜抗病毒特性。該藥最早于1989年在瑞典上市，2002年獲批準進入我國。目前國內主要用于艾滋病患者CMV視網膜炎及免疫功能不全患者耐阿昔洛韋皰疹病毒的治療，還可用于器官移植患者CMV感染的預防和治療。上市后，膦甲酸鈉致中樞神經系統不良反應偶有報道，主要表現為癲癇、抽搐或短暫無意識，多為個案報道。膦甲酸鈉致癲癇的發生率文獻報道變化較大，早期研究顯示，在膦甲酸鈉使用過程中并未出現該不良反應[6]， 但1991年有研究指出，膦甲酸鈉致癲癇的發生率較高[7]，可達13%～15%。在我國上市以來，尚未見膦甲酸鈉致CNS不良反應發生率的相關報道。胡楊等[8]曾對北京地區2008～2014年膦甲酸鈉所致不良反應進行分析，7年間共計99例神經系統不良反應，其中2例出現癲癇大發作。本研究中，膦甲酸鈉致CNS不良反應發生率為1.15%，主要臨床表現為抽搐、癲癇發作、幻覺、胡言亂語、頭痛、嗜睡等。其中頭痛、嗜睡尚未見文獻報道，為膦甲酸鈉新的藥品不良反應。不良反應最短在用藥后1 d發生，最長則在用藥后25 d出現，與文獻報道一致，提示膦甲酸鈉致CNS不良反應與用藥時間無直接相關性。

膦甲酸鈉致CNS不良反應的機制尚不明確，有文獻指出膦甲酸鈉不易透過血腦屏障[9]，但臨床實踐顯示，膦甲酸鈉可有效治療CMV腦炎[10]，通過對AIDS患者使用膦甲酸鈉后腦脊液中藥物濃度的測定發現，膦甲酸鈉可透過血腦屏障進入腦脊液中，且腦脊液中藥物濃度可達血藥濃度的13%～68%[11-12]，故認為CNS不良反應的發生可能與藥物進入腦脊液中，且濃度過高有關；另一方面，膦甲酸鈉可鰲合金屬鈣離子，引起鈣離子水平急劇下降，體外研究顯示，血清及血漿中膦甲酸鈉濃度越高，鈣離子水平則越低[13]。Jacobson等[14]發現，輸注膦甲酸鈉2 h后，血清鈣離子濃度顯著下降，且下降程度與膦甲酸鈉劑量呈正相關，但這種現象是一過性的。本次15例中有11例測定了患者的電解質水平，其中3例用藥前血鈣偏低，6例使用膦甲酸鈉后血鈣下降，2例血鈣水平無顯著變化。但電解質水平的測定均是在不良反應發生前后，由于膦甲酸鈉致血鈣降低是瞬時的，故Francois等[11]認為，這難以預測患者發生CNS不良反應時其真實的血鈣水平。且用藥前部分患者的血鈣水平較低，但患者并未出現中樞不良反應，故膦甲酸鈉致CNS不良反應的機制還有待進一步研究。

膦甲酸鈉致CNS不良反應的危險因素包括合并CNS疾病、電解質或代謝異常及腎功能不全[15]。研究發現，血腦屏障缺陷患者的腦脊液中膦甲酸鈉濃度可達正?；颊叩?倍，可能由于腦脊液中藥物濃度過高而增加不良反應的發生。本研究中3例合并腦膜炎，提示臨床醫生在使用膦甲酸鈉時，對合并血腦屏障缺陷的患者尤應注意CNS不良反應的發生。

15例中1例為非AIDS患者，其余14例均為AIDS患者。這一方面可能與我院為傳染病?？漆t院，收治AIDS患者較多，而AIDS患者常合并巨細胞病毒感染，使用膦甲酸鈉的基數較大有關。另一方面，AIDS患者常合并弓形蟲腦病、隱球菌腦膜炎、結核性腦膜炎、CNS淋巴瘤等疾病[16]，這些疾病的早期癥狀也常表現為癲癇，且首次發作時大部分患者的CNS常無顯著病變，AIDS患者中HIV腦病也常被漏診。因此，在接受膦甲酸鈉治療時，AIDS患者的CNS不良反應發生風險大于非AIDS患者。此外，AIDS患者常合并機會性感染，使用藥物較多，給肝臟和腎臟的代謝排泄過程加重了負擔，可能影響膦甲酸鈉的消除及排泄[17]，造成體內藥物濃度較高，也增加了不良反應的發生。本研究中7例合并使用可能導致CNS不良反應的藥物，分別為左氧氟沙星、亞胺培南西司他丁、莫西沙星，其單獨使用致CNS不良反應均有報道[18-19]。Havard等[20]報道2例同時使用膦甲酸鈉及環丙沙星后發生中樞不良反應，由于喹諾酮類藥物可抑制γ-氨基丁酸(GABA)，而GABA這類抑制性神經遞質的減少會引起正常興奮性突觸活動的增強，同時使用喹諾酮類及膦甲酸鈉可能引起神經元膜電位的異常變化，或影響神經元的活性，從而增加癲癇的發生。通過個例報道雖然難以確定合并使用有CNS不良反應的藥物可能增加膦甲酸鈉CNS不良反應的發生幾率，但仍建議當膦甲酸鈉與這類藥物同時使用時應密切監測。

15例中，9例立即停用，4例繼續使用后由于CNS癥狀逐漸加重，給予停用并對癥處理后好轉，2例減少給藥頻次后繼續使用。這提示臨床醫生在使用膦甲酸鈉時，若患者出現癲癇、幻覺等CNS癥狀，應積極評估不良反應與膦甲酸鈉的關系，必要時及時停藥，預后良好。若病情需要，可根據CNS不良反應的臨床表現，在密切觀察的情況下通過減少給藥頻次、延長輸注時間可能使患者繼續使用膦甲酸鈉。

綜上，膦甲酸鈉可引起CNS不良反應，臨床表現為抽搐、癲癇樣發作、胡言亂語、嗜睡等，可發生在用藥初始或長期使用中。AIDS患者免疫力低下，當合并中樞神經系統疾病或同時使用可能引起中樞不良反應的藥物時，CNS不良反應的發生風險高于非AIDS患者。發生CNS不良反應后，嚴重者應及時停藥，必要時可減少給藥頻次或延長輸注時間繼續使用，但應密切觀察。