尿毒癥瘙癢的治療進展

金月，曹玉涵，楊沿浪，劉道勤

（皖南醫學院弋磯山醫院腎內科，安徽 蕪湖241001）

尿毒癥瘙癢（uremic pruritus，UP），又稱慢性腎臟病相關性瘙癢（chronic kidney diseaseassociated pruritus，CKD－aP），是終末期腎病患者常見的困擾之一［1］，其發病率約20%，部分國家甚至能高達50%［2］。UP嚴重影響患者的生活、睡眠質量，加重患者的負面情緒［3－4］，增加患者的死亡風險［5］。目前已被列為終末期腎病患者的重點研究項目［6］，但因其具體發病機制尚不明確，目前仍缺乏最佳的治療方法。本研究就UP臨床特點、流行病學調查、病理生理學機制、治療進展進行綜述。

1 臨床特點

UP在診斷上需排除尿毒癥患者本身患有瘙癢性皮膚病的可能，或尿毒癥患者并發慢性肝病、心血管系統疾病及血液系統疾病等而誘發的皮膚瘙癢，或治療藥物引起的皮膚瘙癢等。患者可表現為輕微不適，也可出現嚴重困擾，可為局部瘙癢，主要累及面部、后背及四肢等部位，多為對稱分布，也可累及全身，透析期間或透析后加重［1］。瘙癢程度可受冷熱刺激、壓力、體力活動、透析、淋浴等因素的影響，且大多數瘙癢能持續數月至數年不等［7－8］。瘙癢發作時患者皮膚外觀多正常，或僅出現皮膚顏色改變、皮膚表面干燥或抓痕等。

2 流行病學調查

DOPPS研究是一項國際性、前瞻性、評估與透析結果相關的透析實踐模式的研究，其中，DOPPS－Ⅰ研究數據顯示維持性血液透析患者UP的發病率高達44.9%，DOPPS－Ⅱ為41.7%［9］，而近期的DOPPS－Ⅴ研究發現在參與調查的17個國家中，UP的發病率自26%～48%不等［2］，其發病率存在地域差異。研究顯示，腹膜透析和血液透析的UP患病率也有差異，Wu等［10］認為腹膜透析患者UP患病率較血液透析低，因腹膜透析患者仍有部分殘存腎功能，能更好地清除體內產生的中小分子毒素，且殘存腎功能能更好地平衡鈣、磷及維生素D間的穩定。而Min等［11］研究發現，腹膜透析患者UP患病率更高，但該研究中血液透析患者采用高通量透析模式，能更好地清除β2－微球蛋白等分子，改善瘙癢癥狀，而Wu等的研究中未明確透析方式。同樣，有關未透析終末期腎病患者UP發病情況的研究也不多，一項調查發現UP是終末期腎臟病患者常見的臨床表現，僅次于乏力、畏寒的癥狀，其在未透析與已透析的患者中發病率分別為65.7%和57.8%（差異無統計學意義）［12］。部分研究發現，男性患病率更高［13］，腎移植術后并不常見［14］。

3 病理生理學機制

目前研究認為多種病理生理學機制及因素參與并加重UP，皮膚干燥和尿毒癥毒素是加重UP的常見原因［4］。研究發現，瘙癢的感受器主要是位于表皮與真皮交界處的無髓鞘C－神經纖維，當機體受到致癢源的刺激后，可激活G蛋白偶聯受體通道或離子通道傳導瘙癢信號至中樞神經系統，常見的瘙癢源包括胰蛋白酶、激肽釋放酶、神經肽如P物質、前列腺素、組胺等［15－16］。瘙癢皮膚局部沉積的二價離子，如鈣、磷、鎂等通過刺激產生組胺、5－HT等致癢介質可誘發UP，繼發性甲狀旁腺功能亢進及Kt／V值也可影響瘙癢程度［17－19］。UP患者體內檢測到的更高水平的CRP、白介素－6、白介素－31說明微炎癥狀態與UP的產生相關［20－22］。肥大細胞脫顆粒釋放的組胺等介質也參與觸發UP的產生［14］。神經性因素如內源性阿片受體失衡也可誘發、加重UP［5］。

4 治療進展

由于尿毒癥皮膚瘙癢的發病機制尚不明確，目前缺乏有效的治療方法，主要包括以下幾種治療方法：（1）改善皮膚干燥狀態，局部涂抹抗炎或非抗炎藥膏；（2）透析充分性及透析處方的調整；（3）抗組胺藥物及肥大細胞穩定劑；（4）口服阿片受體調節劑； （5）加巴噴丁和普瑞巴林；（6）光療；（7）針灸。

4.1 局部用藥 研究認為UP的基礎治療為改善皮膚的干燥狀態［23］，如局部涂抹潤膚乳和嬰兒潤膚油等以改善皮膚的水合狀態，此外還可局部涂抹一些軟膏。辣椒素是從辣椒屬植物中提取的一種生物堿，能引起感覺神經末梢局部神經肽物質P，一種疼痛和瘙癢沖動傳導的介質的耗竭［24］。

他克莫司能通過抑制T淋巴細胞活化，同時抑制皮膚肥大細胞及嗜堿性粒細胞中已合成介質的釋放而發揮其抗炎、抗過敏的功效，因此有研究者將其應用于UP的治療并取得良好療效［25］。也有研究稱并未發現其抗UP功效［26］，且有報道稱他克莫司軟膏與淋巴瘤及皮膚惡性腫瘤有關，因此美國食品藥品監督管理局建議謹慎使用他克莫司軟膏［4］。

4.2 透析處方的調整 研究發現UP患者的瘙癢癥狀可因透析方式的改變而改善。一項為期5年的前瞻性研究發現，高通量腹膜透析方式更能有效清除中分子毒素及瘙癢介質，從而改善瘙癢癥狀，研究建議適當將Kt／V值提高至≥1.5時可提高尿毒癥患者的生活質量，而不僅僅是降低死亡率［27］。另有2項研究分別將高通量血液透析與血液透析濾過和低通量血液透析進行比較，均發現高通量血液透析更能有效改善患者瘙癢癥狀［28－29］。

4.3 抗組胺藥物及肥大細胞穩定劑 組胺是最早發現的瘙癢介質之一，雖然UP患者血漿內能檢測到更高水平的組胺，目前尚缺乏充足的證據證明抗組胺藥物治療的有效性［4］，可能因為瘙癢傳導的神經元通道分為組胺依賴型和非組胺依賴型有關。UP患者真皮肥大細胞數量增加，皮膚的肥大細胞與傳入C神經元末梢間存在密切的遞質聯系，能相互作用產生正反饋引發瘙癢［30］，同時肥大細胞能夠釋放組胺、IL－2、TNF－α和蛋白酶類等，有研究發現血液透析患者血清胰蛋白酶水平與瘙癢程度顯著相關［31］。因此肥大細胞穩定劑被應用于UP的治療，2種肥大細胞穩定劑色甘酸鈉及硫酸鋅在與安慰劑組對比時顯示出良好的抗瘙癢功效［32－33］，而另一種肥大細胞和白細胞穩定劑——煙酰胺，卻未發現有類似的療效［34］。

4.4 阿片受體調節劑 皮膚中的阿片受體能介導瘙癢信號的傳導，中樞神經系統及周圍神經系統的阿片受體失衡是UP產生的可能機制之一［35］。約20年前即有學者使用μ－受體拮抗劑納洛酮治療UP，Peer等［36］發現，UP患者在使用納洛酮后瘙癢癥狀得到緩解。但隨后的研究認為納洛酮治療UP的有效性尚有爭議［37］。研究發現UP患者的皮膚κ－阿片受體表達較不伴尿毒癥瘙癢的患者明顯下降，且瘙癢程度與κ－阿片受體表達呈顯著負相關［38］。因此越來越多的新型κ－受體激動劑應用于UP的治療，包括納呋拉啡等。日本2項由Kumagai團隊開展的大規模隨機對照研究結果顯示，納呋拉啡可在患者使用常規抗瘙癢藥物及保濕劑療效欠佳時使用，同時在服藥期間能發揮長期療效，但藥物一旦撤退，這種效能很快消失［39－40］。最近發布的一種外周限制性和選擇性的κ－受體激動劑Difelikefalin的Ⅲ期臨床研究結果中，378例中到重度UP患者隨機給予Difelikefalin靜脈滴注或安慰劑治療，每周3次，療程12周，研究發現，Difelikefalin治療組有49.1%的患者WI－NRS評分較基線下降3分，而對照組僅有27.9%［41］。納布啡是另一種κ－受體激動劑和μ－受體拮抗劑，一項隨機雙盲試驗中，每日口服120 mg納布啡治療中重度UP患者瘙癢癥狀安全且有效［42］。

4.5 加巴噴丁和普瑞巴林 加巴噴丁是目前治療UP認可度最高的藥物，加巴噴丁最初被作為一種抗驚厥藥物而研發，因其具有中樞神經系統鈣離子通道阻滯劑的作用，對神經性疼痛具有鎮痛效果，研究發現瘙癢與疼痛有共同的神經傳導通路［43］，這可能是加巴噴丁用于治療UP的原因。一項單中心回顧性研究測試了加巴噴丁治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征和瘙癢癥的療效及安全性，試驗中同時對比分析了該藥物在非透析患者及透析患者中的應用情況，發現加巴噴丁能有效改善患者的UP癥狀，但非透析患者治療組中有17%的患者因加巴噴丁的副作用而終止服藥［44］。此外多項研究發現，每周三次透析后給予100～300 mg的加巴噴丁能改善UP瘙癢癥狀［45－46］，常見的不良反應為頭暈及嗜睡。普瑞巴林與加巴噴丁的作用機制類似，一項隨機對照試驗中，試驗組患者給予每周2次75 mg普瑞巴林治療，對照組給予昂丹司瓊或安慰劑治療，結果試驗組患者瘙癢癥狀顯著改善，而對照組療效不明顯［47］。幾項單中心的研究發現，對于不能耐受加巴噴丁治療的UP患者，每晚給予25～75 mg普瑞巴林口服同樣有效［48－49］。

4.6 光療 自20世紀70年代末期Gilchrest等［50］報道了數例B型紫外線（UVB）成功治療UP的案例后，越來越多的學者開始研究UVB治療UP的有效性及安全性。UVB可能通過抑制輔助性T細胞1和輔助性T細胞2介導的免疫應答而發揮抗瘙癢作用［10］。但目前關于UVB治療UP的療效尚有爭議［51－52］。同時長期的UVB紫外線照射可使皮膚惡性腫瘤發生的風險相應增加，因此臨床應用時應慎重考慮。

4.7 針灸 針灸目前廣泛應用于疼痛或其他癥狀的替代或輔助治療，其治療UP的機制可能是通過調節阿片類物質的釋放從而抑制瘙癢沖動的傳導［53］。有研究對40例UP患者分別在精準的曲池穴位或旁開2 cm的非穴位點實施每周3次的針灸治療后發現，精準穴位實施針灸的患者癥狀能顯著改善，且睡眠質量提高［54］。因針灸治療幾乎無副作用，可作為經驗豐富的醫師治療UP的一種有效手段。

5 小結

目前尚無公開出版的關于UP診療的相關指南，大多數專家建議UP的診療應采用分級診療方法，優先采用安全且有效的策略，如局部涂抹藥膏等，優化透析充分性，調節鈣、磷水平，對于嚴重病例，可加用加巴噴丁、普瑞巴林、免疫調節藥物、阿片受體調節劑等，除了加巴噴丁外，目前仍需更多、更大型的研究進一步驗證其他治療方式的有效性。