心肌淀粉樣變性的研究進展

邰玉玲，楊煜華，張宏，馬晶茹*

（1.通遼市醫院心血管內科，內蒙古 通遼028000；2.沈陽醫學院2019級碩士研究生；3.沈陽醫學院附屬第二醫院心血管內科）

淀粉樣變性是指由腫瘤、代謝異常、生物材料刺激、家族性遺傳性疾病、結締組織病等原因造成的以不溶性的淀粉樣蛋白異常沉積于細胞外間質，導致沉積部位的組織或器官發生不可逆的功能障礙為特征的一組系統性疾病。淀粉樣蛋白的異常沉積是前體蛋白錯誤折疊、聚集后形成直徑7～10 nm的淀粉樣纖維沉積在組織或器官的結果［1］。超過30種蛋白質可以形成淀粉樣纖維，其中免疫球蛋白輕鏈、免疫球蛋白重鏈、甲狀腺素轉運蛋白、血清淀粉樣蛋白A、載脂蛋白A1這五種蛋白質常浸潤心臟引起心肌淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）［2］。淀粉樣蛋白可能在包括心臟在內的多種組織器官沉積，也可能僅在心臟本身沉積。幾乎所有的CA病例都是由免疫球蛋白輕鏈、甲狀腺素轉運蛋白這兩種前體蛋白引起［2－5］。目前，國際上通用的命名法是使用字母“A”來表示淀粉樣蛋白，隨后的字母表示沉積的主要前體蛋白，如免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL）和甲狀腺素轉運蛋白型淀粉樣變性 （transthyretin amyloidosis，ATTR）。

1 CA的臨床特點

1.1 AL AL是淀粉樣變性中最常見的形式，在所有患淀粉樣變性的患者中約占70%［6］。在西方國家，AL的發病率為1例／10萬人年，美國每年大約有1 275～3 200個新發病例［7］，男性的患病率和發病率高于女性［8］。超過一半的AL患者在診斷時已經出現心臟受累［9］，若心功能處于代償期，可無臨床表現或僅有心悸、乏力、水腫等癥狀；若心功能處于失代償期，可有難治性左心衰竭和（或）右心衰竭，影響心臟傳導系統致多種心律失常，以傳導阻滯和心房纖顫最為常見，累及冠狀動脈時，可影響心肌供血，引起心絞痛癥狀。AL不僅可以累及心臟，還可以引起腎臟、肝臟、胃腸道、舌頭、皮膚、黏膜、骨骼、關節、神經系統等多種組織器官的病變［8，10－12］。約2／3的AL患者出現腎臟受累，是淀粉樣蛋白累及腎臟的最常見形式［6］，如果漏診、誤診或治療無效，通常由蛋白尿逐漸發展成腎病綜合征，最終出現腎衰竭，并且在大多數的情況下，伴隨著心臟的受累。此外，AL患者還可以出現巨舌、吞咽困難、吸收障礙、消化道出血、皮膚瘀點、瘀斑、眶周紫癜、出血性黏膜大皰、黏膜相關性淋巴瘤、慢性甲溝炎、不同程度的大小關節和（或）骨骼疼痛、乏力、肢體活動受限、腕管綜合征、腰腿綜合征等多種組織器官受累的臨床表現［11－12］。

1.2 ATTR 甲狀腺素轉運蛋白作為血漿運輸蛋白，是一種由肝臟合成的以運輸甲狀腺激素和維生素A為主要功能的穩定四聚體，在突變的情況下或通過不確切的機制，其熱力學穩定性被改變，分解為不穩定的寡聚物和單體，然后通過直接毒性作用和（或）積聚成淀粉樣蛋白導致器官功能障礙［4］。根據甲狀腺素轉運蛋白的基因序列，ATTR可分為突變型和野生型。在西方國家，并未統計ATTR患者的發病率數據，但在三級中心診斷的約10%～20%的病例是繼發性家族性ATTR，在這些病例中，7%是遺傳性的，由突變的甲狀腺素轉運蛋白所致［7］。目前經報道的突變已超過120個［11］，約6%是獲得性、與年齡相關的野生型ATTR，在男性中更為常見［7］。甲狀腺素轉運蛋白突變引起的淀粉樣變性通常導致以進行性充血性心力衰竭為特征的心臟受累和（或）周圍神經系統受累。在我國臺灣地區的漢族人群中，高達80%的ATTR患者有癥狀性或亞臨床性的心臟受累［13］。神經系統受累多見于女性，可導致漸進性感覺運動神經病變，常伴隨一定程度的自主神經病變。一般來說，感覺神經病變始于下肢，伴有足部感覺異常和感覺減退，隨后幾年內出現運動神經病變［14］。野生型甲狀腺素轉運蛋白主要引起心肌受限，并可在軟組織沉積，出現腕管綜合征、椎管狹窄等癥狀。

2 診斷方法

2.1 心內膜心肌活檢 通過頸內靜脈或股靜脈途徑進入右心室行心內膜心肌活檢，有助于確診CA。我們常采用特殊染色法來確定淀粉樣蛋白是否存在，經蘇木精－伊紅染色后，在光學顯微鏡下發現無定形、均勻的嗜伊紅物質，經剛果紅染色后，在偏光顯微鏡下發現蘋果綠雙折光物質，可以確診CA［15］。此外，經橈動脈途徑行左心室心內膜心肌活檢是一種可能更為安全、有效的全新技術，患者術后無需臥床，但仍需要更大規模的臨床研究進一步驗證其安全性及有效性［16］。由于心內膜心肌活檢對操作者的技術要求相對較高，存在發生心肌穿孔、心包填塞及心律失常等并發癥的風險［17］，目前常選擇皮下脂肪、直腸黏膜、牙齦、皮膚等部位進行病理學檢查。

2.2 免疫組織化學方法 結合其他器官受累情況、實驗室檢查等結果，免疫組織化學方法可以作為CA的初步分型工具［18］，若需要進一步明確分型，可采用激光顯微切割聯合質譜蛋白質組學或基因分析等方法，對選擇合適的治療方案、評估疾病的預后有重要意義。

2.3 心電圖 典型心電圖表現為標準肢體導聯低電壓、胸前導聯R波遞增不良，同時，可出現傳導阻滯、心房纖顫、室性期前收縮、室性心動過速等各種心律失常［4，15］。與心肌細胞增生、肥大致心室肥厚所表現的QRS波群電壓增高不同，淀粉樣蛋白浸潤心肌細胞外間質引起的心室壁增厚，主要表現為標準肢體導聯低電壓，這為鑒別其他原因引起的心室肥厚提供了依據。若心電圖出現肢體導聯低電壓、胸前導聯假性Q波，并伴隨深Q波或S波、ST－T改變，則對CA的鑒別診斷有重要作用［19］。

2.4 超聲心動圖 評估淀粉樣變性患者是否發生心臟受累的首選無創性檢查方法是超聲心動圖。CA的特征性表現是顆粒樣強反射光點散在分布在肥厚的心肌中，也可見到室間隔和心室壁有明顯的對稱性肥厚、心瓣膜增厚、返流、乳頭肌增粗、左心室內徑正常或偏小、左室射血分數降低、左室舒張功能減退及心包積液等征象。若超聲心動圖提示心肌肥厚，同時存在標準肢體導聯低電壓的心電圖表現，則應考慮發生CA的可能性［15］。Clemmensen等［20］發現，在癥狀限制性半仰臥運動試驗的條件下為CA患者行超聲心動圖檢查，患者組的左室射血分數和左心室整體縱向應變較對照組顯著下降，這是由于患者的心肌氧化代謝被擾亂，總心肌耗氧量較高，心肌外部效率顯著降低，故CA患者容易出現心力衰竭癥狀。此外，超聲心動圖與氨基末端B型腦鈉肽前體相結合，無需心內膜心肌活檢，可診斷CA，氨基末端B型腦鈉肽前體結果陰性排除了有臨床意義的心臟受累，并可能避免對CA可能性較低的患者常規應用超聲心動圖檢查［21］。

2.5 心臟磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR） 由于磁共振成像對軟組織的分辨率較高，釓在CA患者的心肌間質中的停留時間顯著延長，CMR這種無創檢查方法可以從形態評估、功能評估、釓對比劑延遲強化 （late gadolinium enhancement，LGE）三個方面對CA進行診斷，主要表現為：左心室和（或）右心室壁、心房壁、房間隔增厚，以室間隔更為顯著，多數伴胸腔積液、心包積液；心室收縮功能、心室舒張功能明顯降低；最典型的強化形式是廣泛的心內膜下強化，嚴重者可見室壁彌漫樣粉塵狀強化或透壁性強化［22］，部分患者的室間隔出現“斑馬征”［23］。因此，CMR是具有可重復性、作為調查研究CA的首選工具［24］。然而，對合并嚴重腎功能不全的CA患者使用含釓造影劑，有發生腎源性系統纖維化的風險，這在一定程度上限制了LGE技術的應用。

2.6 其他診斷方法 為了研究超聲心動圖二維斑點追蹤成像 （two－dimensional speckle tracking echocardiography，2D－STE）在CA中的診斷價值，冀晉等［25］為10例接受2D－STE、CMR釓延遲增強這兩種檢查方法的CA患者測定了心室收縮期長軸峰值應變，得出2D－STE在CA患者出現右心室受累的情況下可能較CMR診斷更為敏感的結論。此外，與基于LGE的傳統CMR鑒別方法相比，江舒等［26］發現磁共振成像結合紋理分析技術具有無需使用含釓造影劑、縮短檢查時間的優點，對肥厚型心肌病有重要的鑒別作用，有助于診斷CA。程召平等［27］采用MR初始縱向弛豫時間定量成像技術證實心肌T1弛豫時間與CA密切相關，T1定量特性在評估治療效果、預后等方面有一定的應用價值，該項技術可作為有潛力診斷和量化CA的方法。由于2D－STE、磁共振成像結合紋理分析技術及MR初始縱向弛豫時間定量成像技術無需使用含釓造影劑，避免了腎源性系統纖維化、造影劑過敏等不良后果，適用于嚴重腎功能不全、對含釓造影劑不耐受、肝移植患者，臨床發展潛力巨大，但這些技術的診斷價值仍需更多的臨床研究加以證實。

3 治療方案

3.1 治療現況 淀粉樣變性的自然病史、器官的受累情況以及治療方案因前體蛋白的不同而有顯著差異。CA的治療關鍵在于減少淀粉樣蛋白的合成與降解已沉積的淀粉樣蛋白。自1972年以來，自體干細胞移植、器官移植、馬法蘭聯合地塞米松或潑尼松、沙利度胺、來那度胺以及烷化劑聯合免疫調節劑等特殊療法應用在AL的治療中。由于AL患者進行干細胞移植的10年生存率為43%，臨床醫師更傾向于為患者選擇自體干細胞移植這種治療方案，根據患者的年齡、腎功能和心力衰竭程度，不超過25%的新發患者適合進行自體干細胞移植，其余75%～80%的患者可以選擇化療［10］。由于為有心力衰竭的CA患者選擇治療方案時往往受限，我們可通過血液透析或輕鏈吸附快速清除血液循環中的毒性游離輕鏈，以快速緩解心力衰竭癥狀，爭取化療發揮療效的時間［28］。馬法蘭這種作用于DNA的烷化劑聯合地塞米松治療AL的效果很好，在能夠接受足量馬法蘭和地塞米松聯合治療的患者中，其中位生存期略小于8年，雖然化療可以有效地減少輕鏈負擔，破壞免疫球蛋白輕鏈的進一步沉積，但對已沉積的淀粉樣蛋白無任何作用［10］。為了穩定甲狀腺素轉運蛋白四聚體或抑制甲狀腺素轉運蛋白的產生，針對潛在的淀粉樣變性過程，確保正確的診斷是選擇ATTR治療方案的首要條件。由于甲狀腺素轉運蛋白由肝臟合成，在無肝衰竭的患者中進行肝移植的效果較佳，3／4的患者壽命超過5年［28］。雖然肝移植在全世界各地都面臨著供體匱乏的窘境，但至少給ATTR患者帶來了治愈的希望。

3.2 治療新進展 新型治療方法聚焦在移除已經沉積在組織器官的淀粉樣纖維。基于干擾淀粉樣變性過程、針對淀粉樣蛋白抗體的小分子物質的新型治療方法在初步的無對照研究中取得了良好的效果，這種新型治療方法目前正在進行對照試驗，并可能成為化療的有力補充［29］。Gertz［10］正在進行關于可以溶解淀粉樣蛋白的單克隆抗體的相關試驗，這為清除已經沉積的淀粉樣蛋白提供了方向和希望，有望逆轉淀粉樣蛋白在沉積后造成組織器官功能不可逆轉的臨床結局。對于單個器官受累、漿細胞增殖過程受到抑制的患者，可以考慮器官移植，符合器官移植條件的AL患者若成功地進行器官移植，有助于器官功能恢復。患者對免疫調節劑的耐受性很差，尤其是免疫球蛋白輕鏈型CA患者，所以臨床應用較少。Pilling等［30］發現，去除五聚素2可能是潛在的治療淀粉樣變性的措施。目前，臨床上正在進行大量試驗以評估RNA療法在CA患者中的安全性和有效性，以小分子干擾RNA和反義寡核苷酸這些RNA分子為靶向，調控基因表達和蛋白質合成的治療策略，已在可導致嚴重充血性心力衰竭的ATTR患者中應用。在一項Ⅰ期研究中，小分子干擾RNA被包裹在脂質納米顆粒后，可成功地誘導ATTR患者的甲狀腺素轉運蛋白水平下調，反義寡核苷酸在延緩疾病進程上的耐受性良好，可使左室壁厚度和左室質量降低，改善整體收縮期應變、6 min步行試驗和NYHA分級［31］。

4 預后

CA患者的整體預后較差。AL患者的預后主要取決于淀粉樣蛋白沉積的部位、器官受累的數量以及是否接受了相應治療。AL患者的中位總生存期為32個月，存在心臟受累的中位生存期為15個月，存在兩種以上器官受累的中位生存期為13個月［32］，出現充血性心力衰竭的中位生存期為6個月，未經治療的中位生存期為13個月［7］，未進行干細胞移植的中位生存期為18個月，這些都是與生存期差有關聯的影響因素［32］，其中，最常見的死因是心臟受累［33－34］，心臟受累的嚴重程度是決定預后的最重要因素［35］。ATTR患者的中位生存期為57個月［36］。多發性骨髓瘤患者繼發CA的晚期常有運動性暈厥的發作，往往提示預后差［37］。此外，CA患者的生存時間與入院時氨基末端B型腦鈉肽前體水平、暈厥病史密切相關，入院時氨基末端B型腦鈉肽前體水平是患者預后的預測指標［38］。

5 小結

為了將制定的治療方案盡早地應用到臨床中，延緩CA患者的器官功能進一步惡化，為患者帶來最大的治療效益，往往需要臨床醫師對該病做出早期診斷。同時，臨床醫師應盡可能地在淀粉樣變性累及到患者的心臟之前識別出淀粉樣變性或在CA患者發生充血性心力衰竭之前診斷出CA，從而延緩疾病進展，改善患者的預后。據國外文獻報道，大約15%的多發性骨髓瘤患者發生淀粉樣變性［12］。單克隆免疫球蛋白病和冒煙型骨髓瘤患者有繼發淀粉樣變性的風險，當這些患者出現無法解釋的體重減輕、下肢水腫、早飽、勞力性呼吸困難等不典型特征，應考慮發生AL的可能性［10］。如果存在多種組織器官受累的臨床表現、典型的心臟影像學特征，結合心內膜心肌活檢或者其他部位的病理學檢查、免疫組織化學方法，可以明確診斷為CA。總而言之，臨床醫師可以通過詳實地詢問病史、細致的體格檢查、完善的輔助檢查找到診斷CA的臨床線索，從而做出早期診斷，降低誤診率和漏診率，盡早地選擇合適的治療方案，提高生存率，改善患者的生活質量，并有助于統計和完善我國居民發生CA的流行病學數據。