手性叔丁基亞磺酰胺的制備方法及其在化學藥物合成中的應用價值

鄒俊東，徐士偉(江蘇豪森藥業集團有限公司，江蘇 連云港 222069)

0 引言

目前臨床中很多常用的化學合成類藥物在制備過程中都需要用到手性胺功能團，因此手性胺類化合物的不對稱合成的應用范圍極為廣泛[1]。手性叔丁基亞磺酰胺是近年來常用的一種新型醫藥中間體，也是大部分手性胺類藥物和中間體合成過程中關鍵的手性源，手性叔丁基亞磺酰胺在應用過程中具有以下六個方面的優勢：(1)極易與常用的各類醛類或者酮類物質反應，形成亞胺；(2)由于其本身具有良好的活化作用，生成的亞胺類產物具有著極強的親電性，能夠誘導出較高的非對稱選擇性；(3)在加成產物過程中，能夠起到良好的保護效果，且對于反應過程中的強堿以及過渡金屬等也有著良好的耐受性；(4)在酸性條件下，其能夠很容易被脫去，反應得到鹽酸鹽再進行純化處理后，收率極高；(5)成本低廉；(6)底物使用范圍較為廣泛。

1 手性叔丁基亞磺酰胺的制備

手性純的叔丁基亞磺酰胺合成與分離方法最早見于1997年，隨著近年來藥品行業的蓬勃發展和科學技術的推動，對手性叔丁基亞磺酰胺的合成方法的研究在不斷深入，創新方法也在不斷涌現。在現有的較為成熟的方法中，叔丁基亞磺酰胺制備主要采用兩步反應法，利用N-甲苯磺酰基去甲麻黃素作為手性輔助物。

1.1 非對稱選擇性氧化

叔丁基亞磺酰胺制備常用非對稱選擇性氧化法，主要分為兩個部分，即叔丁基二硫醚不對稱氧化和胺基鋰親和取代兩步。非對稱選擇性氧化法反應步驟為：首先，以基礎化合物為催化酰基部分，高選擇性、高產率地得到目標手性胺類化合物配體，不對稱催化氧化叔丁基二硫醚，經過反應得到叔丁基亞磺酸鹽，然后利用叔丁基亞磺酸鹽與氨基鋰的親和取代反應，最終得到了R-叔丁基亞磺酰胺[3]。該技術原料為叔丁基二硫醚，其是一種石油生產時的副產物，具有產量大、價格低廉的優勢，也使得成本不會過高。非對稱氧化反應以低催化量的Schiff堿-釩復合物作為催化劑，在反應完成后需要先進行蒸餾處理，將其中的構性轉換副產物去除掉，再進行胺基鋰親和取代反應。在親和取代反應完成后，需要將粗產物重新結晶才能夠得到最終的叔丁基亞磺酰胺。這兩個反應的總產率約為70%。采用非對稱選擇性氧化法能夠有效地解決過去存在的兩相體系內無法擴大生產的問題。另外，通過采用緩慢滴加雙氧水的方法對合成方案進行改進后，能夠有效地解決反應過程中由于發熱而引發的局部穩定過高的情況，同時也能夠避免發生催化劑中毒等問題，使得反應的實用性提高。另外，由于該反應能夠將叔丁基二硫醚轉化為氧化物，這樣就縮減了氧化物純化處理這一步驟。目前該方案也是手性叔丁基亞磺酰胺合成的首選方案，多被用于工業生產中。

1.2 手性輔助物參與的非對稱選擇性合成

對于手性亞砜的合成，科研人員已經對此進行了大量的研究，并通過不斷的改良，終于發現了由手性亞砜轉化為手性亞磺酰胺的技術，其中還包括了對于光學純叔丁基亞磺酰胺合成方法。手性輔助物選擇雙丙酮-d-葡萄糖，采用化合物誘導合成技術，可制成手性叔丁基亞磺酰胺，并能達到光學純度。隨后相關研究以茚醇作為手性輔助位，在堿性條件下與1,3,5-三甲基苯基磺酰氯發生反應，得到了叔丁基亞磺酰胺，接著該研究進一步提出，以去甲麻黃堿作為手性輔助物，經過合成制得R-叔丁基亞磺酰胺，該方法制備出的光學純R-叔丁基亞磺酰胺的總產率能夠達到85%左右。

2 手性叔丁基亞磺酰胺在藥物合成中的應用

在很多化學藥物的合成中，自手性叔丁基亞磺酰胺發揮了重要作用，為手性胺類藥物的合成開拓了新的途徑。

2.1 抗帕金森病藥物雷沙吉蘭

雷沙吉蘭(rasagiline)是第二代選擇性單胺氧化酶-B抑制劑。目前關于雷沙吉蘭合成方法的報道較多，以往常規的合成方法主要是對酒石酸進行化學拆分，進而得到，這種制備工藝的成本費用高，效率低。郭舜民等[4]設計了一套新型合成路線，該技術利用1-茚酮和R叔丁基亞磺酰胺進行反應，得到產物亞胺，再將其利用NaBH4還原反應和脫叔丁基亞磺酰胺等步驟，得到手性胺，再經取代、成鹽等處理，最終得到雷沙吉蘭。該技術操作較為簡便，制得產物的收率較高，反應過程中得到手性胺具有較高的立體選擇性，光學純度能夠達到96%。

2.2 老年癡呆癥治療藥物卡巴拉汀

卡巴拉汀(rivastigmine)是臨床中常用的一種輕度、中度老年癡呆癥治療用藥。對于卡巴拉汀合成路線大部分都是通過先合成外消旋產物，然后對此外消旋產物進行手性拆分，進而制得。與上述制備雷沙吉蘭一樣，這種方法成本費用高，效率低，另外制備周期也長，對化學反應中的條件控制也是非常嚴苛，再加之這種不對稱合成方法還存在一定的不穩定性，這些因素都影響了藥物的成本和規模化生產。徐剛等[5]在研究中提出了一條新型合成路線，其間甲氧基苯甲醛作為反應原材料，加入R-叔丁基亞磺酰胺進行反應，再將制得的反式CN鍵手性化合物利用CH3MgI進行加成，然后將所得化合物依次進行脫保護反應、Eschweiler-Clark甲基化反應、酚羥基脫保護等化學反應，得到關鍵中間體，再與甲乙胺基甲磺酰氯酯化反應，得到卡巴拉汀。該設計方案具有較高的立體選擇性，這主要與CH3MgI能夠與亞胺反應，化合形成一個六元環過渡態，而該六元環過渡態是一種穩定的狀態有關。該技術制備所得的手性胺光學純度能夠達到98%。

2.3 氨曲南母核

氨曲南(aztreonam)為合成單環抗菌素，以L-蘇氨酸為基礎原料進行化合物的主環的合成，然后在進行酯化反應、氨解反應，再進行氨基保護反應和羥基甲磺酰化反應，最后進行磺化和環合、脫保護的反應，得到目標化合物。這個化學合成的過程是比較復雜的，尤其是酯化反應、氨解反應，會占用很長的時間；此外，這個化學合成過程中，采用(Boc)2O或者氯甲酸芐酯等作為氨基化反應的保護劑，而(Boc)2O或者氯甲酸芐酯的價格是比較高的，這就會增加生產成本，不利于其規模化、產業化的生產。上海立科藥物化學有限公司申請了一項中國專利，專利名稱為氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸的合成方法，該專利的公開號為101591282A，在該專利的技術方案中提出了氨曲南母核合成的一種新的工藝路線，合成的原料采用(R, E)-叔丁基亞磺酰胺基乙基亞胺，以及鄰苯二甲酰亞胺乙酸氯，在有機堿的催化作用下，等量的兩種原料進行[2+2]反應，然后進行脫保護反應和磺酰化反應得到氨曲南母核。采用這個合成工藝，用很少的反應步驟就得到了所需要的2個手性中心，不僅反應的步驟少，而且產物的總收率也高[6]。

2.4 抗腫瘤藥硼替佐米

硼替佐米(bortezomib)，該藥物在多發性骨髓瘤的治療中應用較多。硼替佐米是一種人工合成的二肽硼酸鹽類似物，在該化合物的化學合成中，α-氨基硼酸酯中間體是一個關鍵性的化合物，而該中間體的合成難度較大，是一個難點。曾經有研究人員提出，原料采用 2-甲基丙烷硼酸，然后連續經過6步化學反應得到目標化合物，但該合成工藝路線所采用的原料價格昂貴，更為困難的是化學合成反應需在-70 ℃至-80 ℃的條件下進行，而控制這個反應條件的難度是非常大的，不利于產業化。2008 年，Beenen等研究人員提出了一條全新的合成工藝路線，該工藝是采用R-叔丁基亞磺酰胺為原料，通過雙聯頻哪醇硼酸酯的不對稱加成得到硼替佐米的關鍵中間體，其R構型占比達到了98%以上，S構型的占比小于2%。這條合成工藝路線，反應步驟少，不需要苛刻的反應條件，且成本較低，比較適用于大規模的產業化生產。

2.5 左旋西替利嗪

西替利嗪(cetirizine)屬于H1-受體拮抗劑，在治療過敏性疾病中具有廣泛的應用，屬于第2代抗組胺類抗過敏藥。目前，已經有較為明確的研究證明，西替利嗪的左旋異構體的活性比西替利嗪要高，并且產生的不良反應也要少，不良反應發生率也低，所以左旋西替利嗪已經逐步替代了西替利嗪，成為第3代抗組胺類抗過敏藥物。消旋鹽酸西替利嗪合成方法，比較常見的是以 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪原料與氯乙醇反應，然后再與氯乙酸鈉進行縮合反應，再采用減壓蒸餾法對制得的粘稠狀的液態中間體進行提純，這一提純過程比較繁瑣，不僅如此，最后還要拆分反應才能制得西替利嗪的左旋體，所以，這條工藝路線對設備要求比較高，過程也比較復雜，大幅提高了大規模產業化生產的難度。目前，已經有相關研究提出了全新的合成工藝，原料采用S-叔丁基亞磺酰胺與苯硼酸，以+1價銠為催化劑，經過酸化得到銨鹽中間體，收率達到96%以上，ee值大于92%，再經過取代反應和縮合反應，可以制得左旋西替利嗪。該方法操作簡便，反應步驟少，但不足在于催化劑+1價銠的用量較大，需要大于5%。不過，已經有研究人員在此基礎上進行了改進，原料改用R-叔丁基亞磺酰胺與苯硼酸，同樣以+ 1價銠的催化劑，成功制得了左旋西替利嗪，這種方法的催化劑用量僅為1%至2%。并且該方法反應條件溫和，步驟少，操作也不復雜。

3 結語

當前，手性藥物占新型化學藥物的比例在持續增加，其市場前景也比較看好。由于叔丁基亞磺酰胺在手性藥物的合成中起到了舉足輕重的作用，所以研究人員對叔丁基亞磺酰胺參與的手性藥物合成的研究也愈發重視，研究也更為深入，叔丁基亞磺酰胺在藥物合成中的應用也會更加廣泛。