中醫藥調控腫瘤微環境的作用機制與優勢

朱晨，潘妍妍，張莉，張鳳騰

（齊魯醫藥學院臨床醫學院，山東 淄博 255000 ）

0 引言

過去十幾年，隨著腫瘤免疫學及生物學的不斷探索，人們意識到腫瘤的發生發展不僅取決于腫瘤細胞自身，還與其周圍環境密切相關，腫瘤細胞所處的這個環境就叫腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）[1]。腫瘤微環境由腫瘤細胞、腫瘤相關基質細胞（成纖維細胞、巨噬細胞、脂肪細胞等）及細胞外基質(extracellular matrix，ECM)等構成，具有低氧、高酸、間質壓高、產生多種蛋白水解酶、生長因子、趨化因子等生物學特征[2]。在腫瘤發生發展過程中，腫瘤微環境不斷重構進化，是促進腫瘤生長、轉移、耐藥及免疫逃逸的重要原因。近年來，研究發現中醫藥可整體調控、多靶點干預腫瘤微環境從而達到防治腫瘤的目的，現將其作用機制與優勢整理如下。

1 中醫藥調節腫瘤微環境的作用機制

1.1 抑制腫瘤相關結構穩定微環境

腫瘤相關成纖維細胞（CAFs)是腫瘤組織中分離活化的成纖維細胞，是除腫瘤細胞外數量最多的細胞，也是微環境中最主要宿主細胞之一。它們是唯一一種可以在腐敗生物體中存活的細胞，可承受相比其他細胞數倍壓力，被稱為“人體內蟑螂”[3]。有研究通過建立BALB/c小鼠的乳腺癌轉移模型，經體內外實驗證明載藥脂質體ADLs（青蒿琥酯和二氫青蒿素制備而成）可以有效減少CAF所分泌的TGF-β的數量，抑制乳腺癌細胞的轉移[4]。還有研究證明當歸多糖[5]可抑制與肺癌LLC細胞共培養CAFs細胞的標志性蛋白分子的表達量，有助于將機體的內環境和干細胞生存的微環境保持在一個相對的“穩態”階段。

此外，腫瘤血管生成是腫瘤發生轉移重要因素之一，血小板源性生長因子（PDGF）、表皮細胞生長因子（EGF）、血管內皮生長因子（VEGF）等多種促血管生成因子均可通過不同機制誘導血管新生，為腫瘤生長轉移提供充足的物質基礎[6]。王子卿等[7]研究Lewis肺癌小鼠免疫功能及腫瘤血管生成在二陳湯加沙參、麥冬干預下的影響，結果顯示中藥湯劑可抑制腫瘤血管新生，同時提高Lewis肺癌小鼠的免疫功能。

1.2 調控自噬及提高免疫改善微環境

細胞自噬(autophagy)在腫瘤治療過程中也具有雙向性[8]：一方面，機體正常細胞通過自噬功能清除癌前病變體，有效促進腫瘤細胞的凋亡，起到抗腫瘤、保護機體的作用；另一方面，細胞自噬會提高腫瘤細胞對于放化療藥物（順鉑、卡鉑等）的耐藥性[9]。吳堅或張瑞娟等[10-11]建立BALB/c裸鼠的胃腫瘤模型，使用健脾養正消癥方或胃腸清組方高、中、低劑量組干預，實驗證明高、低劑量均出現LC3、Beclin1明顯的表達上調，胃癌細胞增殖率的降低，皆可證明健脾扶正法抗腫瘤可增強細胞自噬。

腫瘤微環境中最主要的生物學特征即免疫抑制，腫瘤細胞可以利用免疫系統的自身負反饋調節形成免疫抑制網絡，介導免疫逃逸[12]。腫瘤相關性巨噬細胞（TAM)是腫瘤免疫微環境的重要組成部分，存在于腫瘤微環境中的TAM的表型更傾向于M2型巨噬細胞，其可通過刺激腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤免疫微環境、促進基質重塑以及腫瘤血管和淋巴管形成等多個環節，促進腫瘤的侵襲和轉移[13]。中藥可通過抑制TAM的M2型，調控腫瘤免疫抑制微環境從而發揮其抗腫瘤作用。徐雪蓮等[14]研究解毒方聯合化療可減少M2型巨噬細胞的含量，從而降低血清中M2型巨噬細胞以及轉移淋巴結及脾臟中免疫抑制細胞（CD11b+F4/80+巨噬細胞）的含量，重塑機體免疫功能。

1.3 糾正低氧及酸性改善微環境

腫瘤微環境不僅為腫瘤生長提供相應的能量支持，同時調控腫瘤相關信號通路，促進腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移及復發[15]。正常細胞將葡萄糖轉化為丙酮酸，然后進入三羧酸循環，進行氧化磷酸化，然而Warburg觀察到[16]，腫瘤細胞糖酵解產生代謝廢物乳酸，使腫瘤微環境具有低葡萄糖、低氧和低酸堿度的特點。低氧環境有利于腫瘤血管生成，也有助于通過提高缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）進一步誘導糖酵解[17]。酸性腫瘤微環境誘導腫瘤惡性表型，用酸性培養基處理小鼠黑色素瘤細胞可以增加黑色素瘤細胞的肺部轉移[18]。研究證明[19]，活血化瘀類中藥，如水蛭、丹參及其有效成分丹參素、川芎及其主要成分川芎嗪、紅花及其提取物紅花多糖與紅花黃色素A等可在一定程度上降低血液黏稠度，使腫瘤細胞缺氧微環境得到糾正同時改善機體的微循環。部分具有健脾益氣功效的中藥[20]，如人參、西洋參提取物人參皂苷Rg2、Rg3，黃芪的活性成分黃芪多糖、芒柄花素等，及參苓白術散、加味四君子湯黃芪建中湯等均可下調或抑制 HIFs、缺氧相關蛋白、VEGF等的表達，從而改善低氧微環境抑制腫瘤的生長侵襲及轉移。另外有研究證明[21-22]，生半夏、生南星的乙醇提取物可縮小細胞內外pH值梯度，一定程度上改善腫瘤微環境的酸中毒現象。

2 中醫藥調控腫瘤微環境的主要優勢

中醫藥具備多成分、多效應的特點，可多途徑、多環節、多靶點作用于腫瘤微環境。聯合放化療、免疫治療及基因靶向治療等現代醫學手段，具有增效減毒、抑制復發轉移及逆轉耐藥等突出優勢。絕大多數惡性腫瘤死亡的主要原因：一方面，由于抗腫瘤藥物的毒副反應和耐藥，療效差；另一方面，腫瘤的局部侵襲及遠處轉移，確診時已經失去手術機會。目前針對腫瘤轉移復發及耐藥，現代醫學尚缺乏確切有效的治療手段，而中醫藥通過調控腫瘤微環境可降低抗腫瘤藥物的毒副反應，增強腫瘤細胞對其敏感性，從而在減毒增效、防發轉移、逆轉耐藥等方面發揮其獨到的優勢。諸多研究均已證實中醫藥能有效改善腫瘤微環境，抑制腫瘤發生發展。通過長期的臨床實踐與實驗研究，我們逐漸認識到：腫瘤微環境在中醫藥介入后，可使患者減輕手術、放化療的副作用，提高免疫力，抗腫瘤復發轉移，逆轉多藥耐藥，緩解各種癥狀以及改善生活質量。

3 總結與展望

腫瘤發生發展不僅取決腫瘤細胞自身，還與腫瘤細胞周圍的微環境息息相關。湯釗猷院士[23]曾說：“腫瘤細胞是由正常細胞變異而來的，不是外來之敵入侵，需要的是‘慢慢改造’而不是‘完全的消滅’。”這里的‘改造’即是調節腫瘤微環境。中醫藥在整體觀的指導下進行個體化辨證論治，本著“治病必求于本”的原則，結合腫瘤多種病理因素，利用“病、癥、證”運用不同的治法，多靶點、多途徑“改造”腫瘤所處的內外環境，使患者達到“帶瘤生存”的理想狀態。中醫藥與現代手術、放化療、分子靶向及免疫治療聯合應用可發揮抗腫瘤復發轉移以及減毒增效、逆轉耐藥的效應。除此之外，以腫瘤微環境為靶向目標治療，可以為中醫向精準醫學轉化提供良好的契機。

隨著中醫的逐步發展，利用中醫藥調控腫瘤微環境的有效性已逐步得到學者專家的認可，并開展大量的實驗和臨床研究。但目前部分中藥調控腫瘤微環境的方案混亂，用法用量不明，甚至相應的科學研究完全摒棄中醫理論的指導，缺乏中醫思維，從屬于西醫。中醫藥治療腫瘤以及調控腫瘤微環境應在循證醫學、綜合治療、個體治療這三大原則基礎上從現代醫學的薄弱點入手，從腫瘤各階段中醫治則、治法研究著手，真正做到中西醫的有機結合，形成符合中醫理念、規范化、可持續優化的治療方案。