電針治療腦缺血再灌注損傷機制研究進展

楊曉娟，王衛杰，王樂，黃云，盧大雷

（開封市醫學科學研究所，河南 開封 475000）

0 引言

缺血性腦卒中（Cerebral ischemic stroke, CIS）是腦卒中常見的類型，占其87%[1]，腦缺血再灌注損傷（Cerebral ischemic reperfusion injury, CIRI）是指CIS后血供恢復，缺血區損傷與功能卻并未恢復，甚至出現不可逆性改變，是缺血性腦卒中進展過程的關鍵環節。目前研究表明，電針治療CIRI療效顯著，但其具體作用機制仍不完全明確，本研究通過對近10年來電針治療腦缺血再灌注損傷的進展進行分析，現從促進血管再生，促進神經細胞再生，減輕炎癥反應，減輕腦細胞的繼發性損傷，減少細胞死亡或凋亡，減輕興奮性氨基酸毒性，減輕過氧化反應，抑制腦水腫形成等方面進行概述如下。

1 促進血管再生

電針可通過調節細胞因子的表達，促進新血管生成，增強神經發生和功能恢復，重建神經血管單元可為卒中恢復提供新的機會。梁超等[2]發現電針能提高腦缺血再灌注大鼠局部腦組織血流量，并增加其腦皮質中促紅細胞生成素蛋白的表達，有助于減輕腦損傷。昝興淳等[3]研究表明電針聯合康復訓練能有效增加腦缺血大鼠血管內皮生長因子（VEGF）、血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和CD34＋的表達，能促使腦梗死體積有效減少、促進血管新生。朱艷含等[4]研究推測電針激發內皮祖細胞（EPCs）促血管再生的作用與一氧化氮合酶（eNOS）的激活有關。王娟等[5]研究結果表明電針治療后大鼠腦血流量的增加可能與內皮素-1（ET-1）降低后對缺血后血管收縮狀態的改善有關。

2 促進神經細胞再生

電針能通過促進神經干細胞再生、增殖與分化、神經營養因子的分泌以及軸突生長與突出重塑等，加快神經再生和腦組織功能的恢復。柳維林等[6]研究報道了電針可促進缺血再灌注損傷大鼠缺血周邊區神經干細胞分化為星形膠質細胞，結果表明神經干細胞增值分化可能是與調控miR-34a的表達有關。有研究報道電針可通過激活Notch[7]、Wnt[8]信號通路和骨形成蛋白（BMP）[9]通路，促進神經干細胞的再生、增殖與分化。趙嘉培等[10]研究表明電針能促進腦缺血大鼠病灶周圍神經元內源性神經營養因子（BDNF）局部蛋白的合成或分泌，上調SYN的表達，可能在調控腦的可塑性方面具有重要作用。韓永升等[11]研究表明電針對局灶性腦梗死大鼠神經功能的恢復具有促進作用，其作用機制可能與針刺后模型鼠缺血腦組織周圍的血管內皮生長因子（VEGF）、神經生長相關蛋白-43（GAP-43）、突觸囊泡蛋白（SYN）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、勿動蛋白A（Nogo-A）的陽性表達下調有關。馬冉冉等[12]研究結果顯示早期康復治療可上調腦缺血區神經生長相關蛋白-43（GAP-43）表達與下調神經蛋白聚糖（Neurocan）表達，可能是電針改善腦損傷區中樞神經功能的重要機制之一。

3 減輕炎癥反應

炎癥反應是導致缺血性腦損傷的重要病理機制之一。電針可通過抑制炎性細胞浸潤、調節炎性相關因子和調控信號傳導通路，有效控制炎癥反應，保護腦組織。秦文熠等[13,14]研究表明電針能通過調節關鍵蛋白IκB激酶(IKK)β和確沉默信息調節因子1（SIRT1）的活性，改善腦損傷，減輕炎癥反應。宋映周等[15]發現電針可以同時降低腦缺血/再灌注損傷大鼠健側和患側腦區細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和白介素1β（IL-1β）的表達，從而抑制炎性反應。Wang等[16]報道電針可上調腦缺血再灌注模型大鼠血清轉化生長因子β1（TGF-β1）的表達，發揮神經保護效應。吳海洋等[17]研究表明針刺可以降低腦缺血再灌注大鼠腦術側腦組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）和C反應蛋白（CPR）的表達，從而減輕組織中炎性反應的發生。王博等[18]研究表明電針預處理可通過上調內源性腦SIRT1表達，抑制NF-kB表達，進而減輕炎性反應，保護神經元。

4 減輕腦細胞的繼發性損傷

在腦缺血缺氧性神經元損傷中，導致神經元損傷的重要因素是鈣調蛋白-鈣信號系統的參與。程潔等[19]實驗研究表明電針能明顯降低大鼠海馬區CaM的蛋白表達水平，能夠改善神經功能損傷，減輕腦缺血再灌注的早期損傷。龍達等[20]研究表明電針可減少腦缺血再灌注大鼠海馬CA1區L- Ca2＋通道的電流幅度和通道開放時間，抑制神經細胞內鈣超載的作用，改善神經功能。

5 減少細胞死亡或凋亡

神經細胞大量凋亡是腦缺血再灌注損傷的重要表現之一。腦組織損傷后，組織細胞同時啟動凋亡程序和抑制凋亡程序。目前已知參與細胞凋亡程序的因子較多，研究較多的是Bcl-2家族和caspase家族。陳順等[21]結果表明電針可促進腦缺血再灌注損傷大鼠Bcl-2的表達、降低Caspase-3和Bax的表達，進而抑制腦組織細胞的凋亡，減緩腦缺血損傷。張吉芳等[22]研究結果表明電針干預對大鼠腦缺血再灌注損傷具有神經保護作用，其作用機制與激活Wnt/β-catenin信號通路、抑制Bax蛋白表達和促進Bcl-2蛋白表達有關。

6 其他

除上述5點之外，也有學者從其他角度探討了電針在腦卒中后肢體康復治療的作用機制。（1）減輕興奮性氨基酸毒性：興奮性氨基酸（EAA）是中樞神經系統興奮性的神經遞質，包括谷氨酸（Glu）和天門冬氨酸（Asp），腦組織在缺氧、缺血時，Glu的釋放增多，產生興奮毒性作用，研究報道電針可通過干預Glu受體的表達水平及活性，調控Glu濃度，減輕EAA毒性[23]。（2）減輕過氧化反應：電針可抑制MCAO大鼠腦內的過氧化反應，清除氧自由基，降低過氧化物的釋放，使氧化過程和抗氧化過程達到平衡，進而保護腦組織[24]。（3）抑制腦水腫形成：腦卒中后血腦屏障（BBB）機能障礙是造成腦水腫形成的重要原因，電針可通過調節水通道蛋白（AQP）、基質金屬蛋白酶（MMP）、活性氧（ROS）和窖蛋白-1（caveolin-1）的表達，減輕BBB結構和功能損傷，降低腦水腫程度，改善神經功能[25]。

7 結語

綜上所述，電針治療CIRI療效確切，具體是通過調控機體內不同細胞、蛋白、通道等，進而調節腦代謝、腦血管、腦神經的活動來實現，具有多途徑、多靶點、多水平等特點。其作用機制主要為兩方面，一是保護腦細胞促進其恢復再生，如促進血管和神經細胞的修復再生，二是抑制腦細胞缺血損傷，如減輕炎癥反應、減輕腦細胞的繼發性損傷、減少細胞死亡或凋亡、減輕興奮性氨基酸毒性、減輕過氧化反應、抑制腦水腫形成。

目前，對電針治療CIRI機制的研究還存在一些不足之處：（1）研究多選用單穴和雙穴，多穴位配伍作用較少，電針對CIRI的治療是一個多通道、多靶點的過程，因此，不同穴位配伍對CIRI的作用機制應進行深入研究。（2）有關電針刺激參數的選取缺乏統一規范，不同學者對同一機制相關物質的研究所設置的刺激參數不同，進而導致研究結果的可對比性差，探討適宜的刺激參數將有助于更為客觀分析研究結果。（3）目前研究集中在動物實驗，臨床研究鮮少，在今后的研究中應加強對臨床效應方面的探討，開展大樣本、多中心、設計嚴謹的臨床試驗，為臨床治療CIRI提供有力依據。