關(guān)于預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后黃斑囊樣水腫的研究進(jìn)展

鄒瑞琪，查旭，張遠(yuǎn)平

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，云南 昆明 650000）

0 介紹

白內(nèi)障是當(dāng)今世界導(dǎo)致人們視力障礙和失明的重要原因之一。當(dāng)前白內(nèi)障手術(shù)是一項(xiàng)安全、有效的手術(shù)，使95%的患者視覺(jué)質(zhì)量得到了有效的提高[1]。盡管當(dāng)前隨著白內(nèi)障手術(shù)逐漸成熟，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低，但白內(nèi)障術(shù)后黃斑囊樣水腫（Cystoid macular edema，CME）仍然是導(dǎo)致視力不佳的重要原因之一[2]。在很多時(shí)候，眼科醫(yī)生們僅僅使用裂隙燈生物顯微鏡很難明確的觀察到患者CME的發(fā)病情況，但隨著臨床檢測(cè)技術(shù)的迅速發(fā)展，特別是光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（Optical coherence tomography，OCT）的發(fā)展，為眼科醫(yī)生提供了眼組織高分辨率的截面成像[3]。當(dāng)前OCT成像被認(rèn)為是檢測(cè)CME的最靈敏方法，大多數(shù)學(xué)者都使用OCT診斷和監(jiān)測(cè)白內(nèi)障術(shù)后CME的發(fā)生，已確定更好的預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生的方法。本綜述總結(jié)了有關(guān)預(yù)防白內(nèi)障患者行白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生的最新相關(guān)文獻(xiàn)。

1 危險(xiǎn)因素

1.1 糖尿病

糖尿病是白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生CME最重要的危險(xiǎn)因素。有研究顯示預(yù)計(jì)到2030年，糖尿病的總患病率估計(jì)為世界人口的4.4%[4]。據(jù)研究報(bào)道，糖尿病會(huì)使人們患白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]，甚至在還未發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）的糖尿病患者中，接受白內(nèi)障手術(shù)后，患者患有非增值性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相對(duì)增加，并且這種風(fēng)險(xiǎn)將在手術(shù)結(jié)束后持續(xù)長(zhǎng)達(dá)5年之久[6]。糖尿病誘發(fā)白內(nèi)障術(shù)后CME其機(jī)制之一是使致使血-視網(wǎng)膜屏障（Blood-retinal barrier，BRB）功能改變[7]，視網(wǎng)膜缺血，導(dǎo)致新生血管形成。由于靜脈異常和富含脂質(zhì)的分泌物沉積物通常集中在黃斑中央凹周圍[8]，所以形成CME。Chu等人[9]發(fā)現(xiàn)即使沒(méi)有糖尿病性視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者，白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生CME的概率是普通白內(nèi)障患者的1.8倍，且研究發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生CME的概率與患者糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度呈線性相關(guān)。

1.2 葡萄膜炎

白內(nèi)障是葡萄膜炎最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)性并發(fā)癥之一，所以白內(nèi)障手術(shù)也是葡萄膜炎患者最常見(jiàn)的手術(shù)之一[10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，葡萄膜炎患者白內(nèi)障手術(shù)量占總白內(nèi)障手術(shù)量的1.2%[11]。且研究表明葡萄膜炎患者白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生CME的機(jī)率在21%至50%之間，遠(yuǎn)高于普通白內(nèi)障患者術(shù)后CME發(fā)生率[12]。部分學(xué)者們認(rèn)為引發(fā)葡萄膜炎患者白內(nèi)障手術(shù)后CME的主要機(jī)制是由于葡萄膜炎過(guò)程產(chǎn)生的炎性介質(zhì)（如前列腺素，白三烯，蛋白激酶C，一氧化氮）和細(xì)胞因子（如白介素，腫瘤壞死因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）的釋放會(huì)導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障完整性的破壞，從而引起了滲出物積聚，形成CME[13]。

1.3 視網(wǎng)膜靜脈阻塞

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是成人中第二常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變，也是白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生CME的重要危險(xiǎn)因素，其由于視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，使沿靜脈分布區(qū)域缺血、缺氧，導(dǎo)致炎性因子釋放及血-視網(wǎng)膜屏障破壞，血管通透性改變，血管內(nèi)大分子物質(zhì)和液體成分滲透到血管外，累及黃斑引起黃斑水腫[14]。Cehofski等[15]研究顯示在RVO中，差異表達(dá)了52種蛋白質(zhì)。調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞粘附，凝血和急性期反應(yīng)。載脂蛋白C-III，補(bǔ)體C3，補(bǔ)體C5，補(bǔ)體因子H，纖連蛋白和纖維蛋白原鏈在BRVO中升高，并與中央視網(wǎng)膜厚度（CRT）相關(guān)。纖連蛋白還與最佳矯正視力（BCVA）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）相關(guān)。Henderson等[16]報(bào)道，通過(guò)熒光素血管造影，OCT檢查或眼科專家檢查確認(rèn)，RVO的病史與術(shù)后CME的發(fā)生顯著相關(guān)。

1.4 前列腺素類似物

局部使用前列腺素類似物（Prostaglandin analog，PGA）是否與白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率有關(guān)還存在很大爭(zhēng)議。Wendel等人[17]就對(duì)術(shù)后局部使用PGA與CME發(fā)生率之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究，研究結(jié)果證明術(shù)后局部使用PGA與CME的發(fā)生有關(guān)。Walkden等人[18]也對(duì)使用PGA滴眼劑的患者行單眼超聲乳化術(shù)后的CME發(fā)生率進(jìn)行了連續(xù)分析。結(jié)果顯示在整個(gè)圍手術(shù)期使用PGA滴眼液的患者行常規(guī)超聲乳化術(shù)后，在OCT上可檢測(cè)到的亞臨床CME發(fā)生率為3.3%，而沒(méi)有發(fā)現(xiàn)發(fā)生臨床CME病例。除此之外，Law等人[19]在對(duì)700眼青光眼進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)的研究中，同樣觀察到術(shù)前和術(shù)后青光眼藥物的使用與發(fā)生臨床CME無(wú)關(guān)。在Chu等人[9]的研究中也發(fā)現(xiàn)PGA使用并未增加白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 鹽酸曲馬多

有病例報(bào)告顯示，長(zhǎng)期服用鹽酸曲馬多長(zhǎng)達(dá)16年的患者發(fā)生進(jìn)行性雙眼視力下降后，通過(guò)包括OCT、血管造影在內(nèi)的多模式成像證實(shí)發(fā)生雙眼CME。在患者曲馬多的攝入量逐漸減少，然后完全中斷后，發(fā)現(xiàn)在三個(gè)月的隨訪中，患者雙眼CME已完全消失。報(bào)道顯示長(zhǎng)期使用鹽酸曲馬多可能與CME的發(fā)生有關(guān)[20]。但是關(guān)于鹽酸曲馬多引發(fā)CME的文獻(xiàn)較少，其準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究考證。

2 預(yù)防

2.1 非甾體類抗炎藥

有系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta 分析表明，非甾體類抗炎藥物能降低普通人群白內(nèi)障超聲乳化摘出術(shù)后黃斑水腫的發(fā)生率[21]。因?yàn)榉晴摅w抗炎藥（Non-steroidal anti-inflarmnatory drugs，NSAIDs）可通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素而發(fā)揮抗炎作用[22]。

Tzelikis等[23]人對(duì)白內(nèi)障摘除術(shù)后使用NSAIDs預(yù)防黃斑水腫進(jìn)行研究。研究證明與術(shù)后使用5周安慰劑相比，白內(nèi)障手術(shù)后預(yù)防性使用5周NSAIDs可有效降低黃斑厚度。但有學(xué)者認(rèn)為NSAIDs 雖能抑制前列腺素合成，但對(duì)已經(jīng)產(chǎn)生的前列腺素?zé)o直接作用，所以術(shù)前開(kāi)始應(yīng)用 NSAIDs 比術(shù)后應(yīng)用NSAIDs更能顯著的降低術(shù)后黃斑水腫發(fā)生率[24]。同樣有研究表明術(shù)前用雙氯芬酸治療的患者眼內(nèi)白細(xì)胞介素水平顯著降低，使視網(wǎng)膜厚度降低，這表明術(shù)前和術(shù)后聯(lián)合局部NSAID治療可降低術(shù)后黃斑水腫的發(fā)生率[25]。然而，關(guān)于術(shù)前何時(shí)開(kāi)始局部使用NSAIDs以及術(shù)后使用的持續(xù)時(shí)間的研究較少。有兩項(xiàng)研究表明，如果患者在術(shù)前3天開(kāi)始局部使用NSAID，則患者炎癥較輕，并且CME發(fā)生率相對(duì)于對(duì)照組顯著降低[26-27]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，當(dāng)在手術(shù)前1天開(kāi)始局部使用奈帕芬胺并持續(xù)使用至手術(shù)后90天時(shí)，黃斑水腫的發(fā)生率降低并且視覺(jué)效果更好[28]。具體的局部NSAIDs使用開(kāi)始時(shí)間及持續(xù)時(shí)間仍需進(jìn)一步確定。

NSAIDs對(duì)預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME的作用現(xiàn)在已十分肯定，而對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)各種非甾體抗炎藥物的選擇是一個(gè)大難題。有分析數(shù)據(jù)表明，減少白內(nèi)障手術(shù)后炎癥最有效的非甾體抗炎藥是雙氯芬酸，其次是奈帕芬酸，酮咯酸，溴芬酸和氟比洛芬。然而，值得注意的是，這些數(shù)據(jù)都需謹(jǐn)慎對(duì)待，因?yàn)榇蠖鄶?shù)分析數(shù)據(jù)都缺乏足夠的證據(jù)[29]。有學(xué)者比較了白內(nèi)障手術(shù)后使用奈帕芬胺和雙氯芬酸對(duì)CME預(yù)防的臨床療效和耐受性，研究結(jié)果表明奈帕芬胺和雙氯芬酸這兩種強(qiáng)效非甾體抗炎藥之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的臨床療效差異，而患者對(duì)這兩種藥物的耐受性卻不相同，使用雙氯芬酸鈉組的患者的主觀刺激癥狀更加明顯，患者使用雙氯酚酸鈉后的主要癥狀描述為眼部的瘙癢、刺痛、異物感[30]。Giannaccare等人[31]比較了雙氯芬酸與溴芬酸之間療效及耐受性，證明雙氯芬酸在減輕術(shù)后眼部炎癥方面更加有效，而使用溴芬酸的患者更能夠耐受溴芬酸帶來(lái)的刺激癥狀。

據(jù)研究報(bào)道，局部非甾體抗炎藥的副作用包括輕度副作用和嚴(yán)重副作用，輕度副作用包括眼部短暫性灼熱，刺痛和結(jié)膜充血等，嚴(yán)重副作用包括中毒性角膜炎和角膜融化[32-35]。目前，各種NSAIDs藥物之間的選擇還存在爭(zhēng)議，臨床醫(yī)生可以結(jié)合患者的主觀癥狀選擇合適的藥物，選擇不含防腐劑的藥物可能會(huì)減輕患者眼部的不適癥狀，但事實(shí)性有待考證。

2.2 皮質(zhì)類固醇激素

除NSAIDs外，皮質(zhì)類固醇激素能夠減輕炎癥的作用是通過(guò)抑制前列腺素和白三烯的合成，減少炎性因子的生成，從而能減輕患者的炎癥反應(yīng)[36]。有研究表明在白內(nèi)障手術(shù)結(jié)束時(shí)接受結(jié)膜下注射醋酸曲安奈德的糖尿病患者，在術(shù)后6周和12周的黃斑厚度和黃斑體積均較未接受結(jié)膜下注射醋酸曲安奈德的糖尿病患者低，而玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物對(duì)患者的黃斑水腫，視力，黃斑厚度沒(méi)有顯著影響[37]。同樣，Ahmadabadi等[38]研究了在非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病患者中，玻璃體內(nèi)注射2 mg醋酸曲安奈德的療效，證明了在玻璃體內(nèi)注射醋酸曲安奈德進(jìn)一步降低了白內(nèi)障手術(shù)后發(fā)生CME的風(fēng)險(xiǎn)。還有學(xué)者對(duì)比評(píng)估了局部使用醋酸潑尼松龍與地塞米松磷酸鈉在預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率的差異，發(fā)現(xiàn)單一使用醋酸潑尼松龍或地塞米松磷酸鈉在白內(nèi)障手術(shù)后預(yù)防CME方面的療效相當(dāng)，都能有效的降低白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率[39]。目前地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑大多用于CME的治療，較少用于CME的預(yù)防，關(guān)于地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑用于預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME的療效及價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

2.3 非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合用藥

對(duì)于是否應(yīng)該同時(shí)局部使用非甾體抗炎藥和皮質(zhì)類固醇激素學(xué)者們的意見(jiàn)尚不能達(dá)成一致。Wielders等人研究比較局部非甾體類抗炎藥，局部皮質(zhì)類固醇和兩種藥物的組合在非糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后預(yù)防CME的作用。結(jié)果顯示與單一用藥治療相比，白內(nèi)障手術(shù)后局部使用0.09%溴芬酸和0.1%地塞米松聯(lián)合治療的患者發(fā)生CME的風(fēng)險(xiǎn)更低[40]。同樣，Giannaccare等人[30]證明了與單獨(dú)使用類固醇-抗生素組合相比，添加雙氯芬酸或溴芬酸眼藥水有助于白內(nèi)障手術(shù)后進(jìn)一步降低CME發(fā)生率，減輕炎癥反應(yīng)。還有研究發(fā)現(xiàn)，如果糖尿病患者在術(shù)后3個(gè)月持續(xù)進(jìn)行局部NSAID和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療，則可以進(jìn)一步降低患者發(fā)生CME的風(fēng)險(xiǎn)[41]。

然而，有趣的是，Kessel等[19]對(duì)15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)了證據(jù)支持局部使用NSAIDs優(yōu)于局部使用皮質(zhì)類固醇激素。同樣，Walter等[42]人研究對(duì)比了四種不同治療方案的白內(nèi)障手術(shù)患者CME的發(fā)生率，四種治療方案即：術(shù)后一般酮咯酸0.4%和潑尼松龍1%，術(shù)后名牌酮咯酸0.45%和潑尼松龍1%，術(shù)后溴芬酸0.09%和潑尼松龍1%，術(shù)前和術(shù)后單獨(dú)使用溴芬酸0.09%。結(jié)果顯示，局部使用非甾體類抗炎藥治療與其他療法相比，白內(nèi)障術(shù)后CME的發(fā)生率降低，且與非甾體類抗炎藥與皮質(zhì)類固醇的各種組合相比，只使用溴芬酸在該研究中CME的發(fā)生率降到了最低。

不僅如此，Kim等人[43]研究了局部使用NSAIDs聯(lián)合口服類固醇激素對(duì)預(yù)防CME的作用，結(jié)果表明當(dāng)局部使用NSAIDs時(shí)，同時(shí)口服使用類固醇激素對(duì)降低白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率和視網(wǎng)膜厚度沒(méi)有更加明顯的作用。還有學(xué)者研究了地塞米松和雙氯芬酸滴眼液及其聯(lián)合治療在白內(nèi)障手術(shù)后的抗炎效果及耐受性。同樣證明了雙氯芬酸單藥療法以及地塞米松和雙氯芬酸聯(lián)合治療在降低CME發(fā)生率方面優(yōu)于地塞米松單藥療法。而且，與雙氯芬酸單藥療法相比，聯(lián)合用藥在降低CME發(fā)生率方面也沒(méi)有凸顯出更多的價(jià)值。但雙氯芬酸相對(duì)于地塞米松在患者耐受性方面卻表現(xiàn)出更多刺激癥狀，如刺痛、燒灼感[44]。

局部皮質(zhì)類固醇激素用藥的典型副作用是眼壓升高。盡管白內(nèi)障術(shù)后高眼壓發(fā)生率會(huì)因類固醇激素局部用量和給藥時(shí)間而異，但長(zhǎng)時(shí)間使用局部類固醇激素時(shí)，眼科醫(yī)生們應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者眼壓情況，以便即使停藥及相關(guān)治療。基于局部非甾體抗炎藥及類固醇激素在預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生方面的優(yōu)點(diǎn)及副作用，研究者們應(yīng)該盡快對(duì)是否應(yīng)同時(shí)使用局部非甾體抗炎藥和類固醇激素，以及這些藥物的使用時(shí)間作出更加強(qiáng)有力的研究證據(jù)。

2.4 前房?jī)?nèi)使用抗生素

術(shù)后感染性眼內(nèi)炎是具有破壞性的并發(fā)癥。眼部炎癥是白內(nèi)障手術(shù)后的常見(jiàn)現(xiàn)象，可能導(dǎo)致眼部刺激，視力障礙，疼痛和術(shù)后黃斑囊樣水腫（CME）。前房?jī)?nèi)使用抗生素可抗菌和預(yù)防炎癥，而無(wú)需局部滴眼藥。這種方法有可提高患者對(duì)治療的依從性，預(yù)防威脅視力的并發(fā)癥，如CME及眼內(nèi)炎[45]。三項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析評(píng)估圍手術(shù)期感染預(yù)防的各種選擇，得出的結(jié)論是，前房?jī)?nèi)抗生素是預(yù)防眼部炎癥的最有效方法[46-48]。但前房?jī)?nèi)使用抗生素的安全性問(wèn)題受到了部分爭(zhēng)議，美國(guó)眼科學(xué)會(huì)（AAO）表明，關(guān)于前方內(nèi)使用抗生素，目前缺乏支持任何特定藥物，使用劑量，使用頻率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，因此圍手術(shù)期的特定預(yù)防性抗生素策略目前尚不足以提出建議[49]。

2.5 全身用藥

目前，白內(nèi)障術(shù)后預(yù)防CME通常以術(shù)眼局部用藥為主，但全身用藥在白內(nèi)障術(shù)后預(yù)防CME中也可能起到一定作用。Danni等人[50]研究評(píng)估了血管活性劑，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑，b受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑和親脂性他汀類藥物對(duì)白內(nèi)障手術(shù)后黃斑厚度的變化的影響。研究證明了全身血管活性藥物可預(yù)防白內(nèi)障手術(shù)引起的黃斑厚度改變。保護(hù)機(jī)制包括改善血管內(nèi)皮和細(xì)胞功能，抑制氧化應(yīng)激和炎癥途徑。值得注意的是，使用類固醇單藥治療的白內(nèi)障手術(shù)誘發(fā)的黃斑厚度改變?cè)谑褂胋受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑和他汀類藥物的患者中顯著降低，而在接受局部類固醇和NSAIDs聯(lián)合治療的研究眼中，全身用藥對(duì)黃斑厚度改變的影響不顯著。

3 小結(jié)

盡管現(xiàn)代白內(nèi)障超聲乳化抽吸術(shù)已發(fā)展的非常成熟，但白內(nèi)障術(shù)后仍約有部分患者發(fā)生CME，導(dǎo)致患者白內(nèi)障術(shù)后視力欠佳，嚴(yán)重的降低了患者的生活質(zhì)量。糖尿病是目前大部分學(xué)者認(rèn)為的導(dǎo)致白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生CME風(fēng)險(xiǎn)增加的最重要的危險(xiǎn)因素。其他常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素還有葡萄膜炎，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，視網(wǎng)膜前膜，黃斑裂孔等。部分研究報(bào)道局部使用前列腺素類似物（PGA）會(huì)導(dǎo)致白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生率增加，但還不能被廣泛學(xué)者認(rèn)同。因此，對(duì)于眼科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，在術(shù)前及時(shí)對(duì)患者全身及眼部情況進(jìn)行評(píng)估，分辨高風(fēng)險(xiǎn)患者尤其重要，這樣能對(duì)患者白內(nèi)障術(shù)后發(fā)生CME的概率進(jìn)行分析，及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療。

局部使用NSAIDs，聯(lián)合或不聯(lián)合使用皮質(zhì)類固醇激素是預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME發(fā)生的常用方法。多種研究表明，NSAIDs單藥療法在預(yù)防白內(nèi)障術(shù)后CME方面優(yōu)于局部用皮質(zhì)類固醇激素。但目前還沒(méi)有確切的研究表明是否可以直接避免局部類固醇激素滴眼液的使用，所以能否在患者能夠耐受NSAIDs刺激癥狀的情況下，優(yōu)先考慮局部NSAIDs單藥療法，以避免長(zhǎng)時(shí)間使用皮質(zhì)類固醇激素引起的高眼壓，還需進(jìn)一步考證。同樣，考慮到局部使用NSAIDs期間可能導(dǎo)致患者眼表異常，引起患者刺激癥狀，眼科醫(yī)生們應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行定期仔細(xì)的隨訪觀察，以免引起眼部的嚴(yán)重副作用發(fā)生。全身用藥在白內(nèi)障術(shù)后預(yù)防CME中也可能起到一定作用，但作用的大小，以及全身用藥的必要性仍需更多的研究論證。