匹多莫德用于慢性或反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染和尿路感染安全性和有效性綜述

胡開方，萬(wàn)仞，毛宏亮，張?chǎng)危鯐F昊

（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，江蘇 蘇州 215168）

0 前言

反復(fù)呼吸道感染與尿路感染是嚴(yán)重影響患者健康與生活質(zhì)量的疾病，而且近年來(lái)發(fā)病率高。反復(fù)呼吸道感染是兒童常見(jiàn)病，發(fā)病率高達(dá)20%[1]。尿路感染是所有細(xì)菌感染中最為常見(jiàn)的，從新生兒到老年人等人群均可發(fā)生，生育年齡段婦女尤為常見(jiàn)，發(fā)病率約占人口的2%[2]。患者反復(fù)感染多與機(jī)體免疫功能低下有關(guān)，而單用抗病毒或抗菌藥并不能有效治療反復(fù)感染。

芙露飲?（匹多莫德口服溶液）作用機(jī)理清晰而明確，與其他免疫增強(qiáng)劑相比可更全面增強(qiáng)非特異性免疫和特異性免疫。芙露飲?具有明確的藥代動(dòng)力學(xué)研究，口服吸收迅速，1.9小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，生物利用度高，口服生物利用度為45%[3]。在臨床上，芙露飲?匹多莫德用于慢性或反復(fù)發(fā)作的呼吸道感染和尿路感染的輔助治療，能夠顯著減輕癥狀、縮短病程、減少抗生素等藥物使用，同時(shí)減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)，國(guó)內(nèi)外充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均證實(shí)了匹多莫德應(yīng)用于兒童和成人的療效及安全性。同時(shí)，匹多莫德是《兒童反復(fù)上呼吸道感染臨床診治管理專家共識(shí)2017》[4]和《兒童急性上呼吸道感染臨床路徑釋義2018》的推薦藥物。

1 產(chǎn)品藥學(xué)優(yōu)勢(shì)

1.1 芙露飲與普利莫口服液生物等效

沈博宇[5]等學(xué)者通過(guò)生物等效性評(píng)價(jià)研究表明，江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠提供的芙露飲?匹多莫德口服溶液（受試制劑）與意大利原研普利莫口服液在Beagle犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)生物等效。

1.2 高效安全、不良反應(yīng)少

胡儀吉[6]等學(xué)者多中心觀察匹多莫德治療小兒呼吸道感染，結(jié)果顯示其不良反應(yīng)主要是輕度消化道癥狀（腹瀉、嘔吐）及皮疹，停藥后消失，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)，不良反應(yīng)與年齡有關(guān)，年齡越大不良反應(yīng)越少。其結(jié)果顯示匹多莫德用于2歲以上的患者是安全的。

壽飛燕[3]等學(xué)者研究匹多莫德治療反復(fù)尿路感染時(shí)，結(jié)果顯示，匹多莫德治療反復(fù)尿路感染療效確切，改善癥狀明顯，降低復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)少，可供臨床安全推廣。

1.3 藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)

匹多莫德口服溶液分子量小，進(jìn)入人體后吸收迅速，生物利用度高達(dá)45%，半衰期4h，胃腸道粘膜的滲透性高，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，口服后不被消化酶水解，體內(nèi)不被代謝，幾乎完全以原型經(jīng)尿液排泄，不影響肝臟。口服給藥后，血漿濃度和匹多莫德劑量呈線性關(guān)系。平均口服匹多莫德（400 mg）后的血漿濃度峰值時(shí)間（Tmax）為1.8 h。匹多莫德的血漿清除率為5L/h，表觀分布體積為30L，未被代謝。重復(fù)給藥后，沒(méi)有藥物積聚，也沒(méi)有自我誘導(dǎo)的證據(jù)[8]。

2 產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢(shì)

2.1 減少?gòu)?fù)發(fā)，療程費(fèi)用低，減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

根據(jù)眾多臨床研究表明，使用芙露飲?匹多莫德口服液能夠減少疾病的復(fù)發(fā)，縮短病程、減少患者住院時(shí)間，可以明顯減輕患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少支出。

蘇州兒童醫(yī)院難治性肺炎支原體的臨床試驗(yàn)（文章發(fā)表在2008年《臨床兒科雜志》第7期）[7]顯示：芙露飲治療組相比較對(duì)照組，治療6個(gè)月后，芙露飲組可以明顯減少平均病情反復(fù)次數(shù)，持續(xù)時(shí)間，使用抗生素時(shí)間，節(jié)省了住院及治療費(fèi)用。

3 臨床信息

3.1 藥物依從性高

胡儀吉[6]等學(xué)者進(jìn)行匹多莫德治療小兒呼吸道感染的單盲多中心臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示匹多莫德的藥物口感好，患者樂(lè)意接受，依從性達(dá)到100%。

3.2 臨床療效與安全性

3.2.1 臨床優(yōu)勢(shì)

芙露飲?匹多莫德口服溶液是全新的化學(xué)合成免疫調(diào)節(jié)劑，純?nèi)斯ず铣桑踩煽浚岣邫C(jī)體免疫。傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑（比如胸腺肽、脾氨肽）多為動(dòng)物組織提取的多肽，由于胃腸道粘膜的低滲透性和胃腸道酶的降解作用，導(dǎo)致口服生物利用度低。

芙露飲?可以使機(jī)體免疫功能復(fù)常乃至好轉(zhuǎn)，機(jī)理是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體特異性細(xì)胞免疫、體液免疫以及非特異性免疫，提高機(jī)體清除病原體的能力，簡(jiǎn)潔促進(jìn)細(xì)菌或病毒的清除。根據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)重點(diǎn)城市醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)顯示，江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司市場(chǎng)占有率位居全國(guó)前列。

芙露飲?可以很好的預(yù)防呼吸道和泌尿道急性感染，防治反復(fù)呼吸道感染和尿路感染免疫。例如本次新型冠狀病毒的感染，有不少診療方案中提到預(yù)防病毒感染，平時(shí)要增加自身免疫力，除了充足的營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)之外，藥物可以作為有效、快速提升機(jī)體自身免疫力的重要保障，縮短病情，減輕癥狀。

3.2.2 匹多莫德口服溶液治療慢性或反復(fù)呼吸道感染/慢性或反復(fù)尿路感染的主要臨床試驗(yàn)

（1）匹多莫德口服溶液治療慢性或反復(fù)呼吸道感染的主要臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)基于310個(gè)RCTs兒童應(yīng)用匹多莫德有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[9]結(jié)果顯示對(duì)于反復(fù)呼吸道感染患兒使用常規(guī)治療加上匹多莫德，匹多莫德可縮短退熱時(shí)間[MD=-1.47，95%CI(-1.77,-1.17)，P＜0.05]、減少再次感染次數(shù)[MD=-2.79， 95%CI (-3.12,-2.46)，P＜0.05]、縮短再次感染時(shí)間[MD=-4.15，95%CI (-4.72,-3.58)，P＜0.05]、提高治療有效率[RR=1.28，95%CI(1.25,1.31)，P＜0.05]、縮短咳嗽緩解時(shí)間[MD=-1.41，95%CI (-1.69, -1.12)，P＜0.05]、縮 短 肺 啰 音 消 失 時(shí) 間[MD=-1.40，95%CI (-1.62,-1.17)，P＜0.05]、縮 短 感 染 持 續(xù) 時(shí) 間[MD=-1.46，95%CI(-1.76,-1.16)，P＜0.05]、縮 短 扁 桃 體 腫 大 時(shí) 間[MD=-0.91，95%CI (-1.26, -0.57)，P＜0.05]、縮 短 住 院 時(shí) 間[MD=-2.26，95%CI (-2.49, -2.03)，P＜0.05]、縮短抗生素使用時(shí)間[MD=-1.77，95%CI (-2.41,-1.14)，P＜0.05]、縮短咽痛消失時(shí)間[MD=-1.36，95%CI (-1.66, -1.06)，P＜0.05]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

一項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用免疫刺激劑匹多莫德治療小兒反復(fù)呼吸道感染的基于29個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析[10]結(jié)果顯示：共納入4344名兒童患者的薈萃分析表明，與常規(guī)治療相比，經(jīng)過(guò)匹多莫德治療，較低呼吸道感染的參與者比例顯著增加（RR 1.59；95%CI 1.45-1.74，P＜0.00001）。匹多莫德能顯著縮短咳嗽和發(fā)熱的持續(xù)時(shí)間。匹多莫德治療組可以顯著減少呼吸道感染的復(fù)發(fā)和使用抗生素。匹多莫德的給藥可能顯著增加免疫系統(tǒng)的活性，從而降低RRTI患兒復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且匹多莫德給藥是安全的，不會(huì)增加任何原因的不良事件風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.05，95%CI 0.72-1.54，P=0.80）。

（2）匹多莫德口服溶液治療慢性或反復(fù)尿路感染的主要臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)匹多莫德口服溶液治療反復(fù)尿路感染的臨床試驗(yàn)[11]，研究結(jié)果表明匹多莫德對(duì)反復(fù)發(fā)作的感染治療效果明顯，可減少?gòu)?fù)發(fā)、縮短病程。

學(xué)者林大東[12]研究匹多莫德對(duì)女性非淋菌性尿道炎患者生殖道局部免疫的影響，結(jié)果顯示匹多莫德可以有效改善女性非淋菌性尿道炎（NGU）患者生殖道局部免疫狀態(tài)，提高NGU的治愈率，減少?gòu)?fù)發(fā)。

4 免疫調(diào)節(jié)劑已進(jìn)入的臨床指南/共識(shí)

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科醫(yī)師分會(huì)兒童耳鼻咽喉專業(yè)委員會(huì)2017年發(fā)布的《兒童反復(fù)上呼吸道感染臨床診治管理專家共識(shí)》[4]指出免疫調(diào)節(jié)劑匹多莫德可用于預(yù)防兒童反復(fù)上呼吸道感染。

陳莉娜，劉瀚旻學(xué)者在《兒童反復(fù)呼吸道感染合理用藥》[13]中指出可以采用免疫增強(qiáng)劑匹多莫德治療兒童反復(fù)呼吸道感染。

Schaad U B, Esposito S, Razi C H學(xué)者[14]指出對(duì)于反復(fù)呼吸道感染，免疫刺激劑（也稱為免疫調(diào)節(jié)劑或免疫增強(qiáng)劑）是有效的補(bǔ)充措施，可與疫苗一起使用，以增強(qiáng)或調(diào)節(jié)患者的先天免疫反應(yīng)。免疫刺激劑通過(guò)預(yù)防其他感染，對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后有有益的影響。與疫苗不同的是，疫苗能刺激對(duì)特定抗原的免疫，它們的作用不是特異性的，而是在宿主體內(nèi)誘導(dǎo)“預(yù)警”狀態(tài)，并增強(qiáng)一般免疫反應(yīng)。由于某些免疫刺激劑能夠觸發(fā)對(duì)呼吸道病原體的免疫反應(yīng)，它們特別適合兒童（對(duì)他們來(lái)說(shuō)，這些免疫功能仍在成熟）。其中作為合成化合物免疫刺激劑匹多莫德可應(yīng)用于預(yù)防反復(fù)呼吸道感染。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組發(fā)布的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[15]建議除應(yīng)用合適的控制治療藥物外，可聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑用于反復(fù)呼吸道感染誘發(fā)喘息發(fā)作及哮喘控制不良導(dǎo)致的呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)增高的患兒，以改善呼吸道免疫功能。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)《反復(fù)呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[16]建議處理反復(fù)上呼吸道感染時(shí)，必要時(shí)給予針對(duì)性的免疫調(diào)節(jié)劑。

趙寧主任等專家在2019年最新發(fā)布的《匹多莫德：在呼吸道感染中的藥理學(xué)特性和臨床療效綜述》[8]中顯示：“研究不僅證實(shí)匹多莫德可降低再感染率，減少與RTI相關(guān)的癥狀的數(shù)量和嚴(yán)重程度，還可以減少就診時(shí)間和住院時(shí)間、抗生素和解熱藥物的使用，并且減少學(xué)校/幼兒園/工作缺勤的時(shí)間，從而減輕了疾病負(fù)擔(dān)并提高了生活質(zhì)量。因此，對(duì)于RTI兒童和成人患者，匹多莫德是一種有用的選擇。”

從藥品綜合評(píng)價(jià)角度，據(jù)眾多臨床研究表明，使用芙露飲?匹多莫德口服液能夠減少疾病的復(fù)發(fā)，縮短病程、減少患者住院時(shí)間，可以明顯減輕患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少支出。

綜上所述，芙露飲?匹多莫德口服溶液具有臨床價(jià)值高、藥物經(jīng)濟(jì)性高的優(yōu)勢(shì)，劑量精準(zhǔn)，方便吞咽，特別適合兒童與老年患者使用。