中性粒細胞/淋巴細胞比值在腎臟疾病中的研究進展

郭姍姍，胡桂才

（承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000）

1 中性粒細胞與淋巴細胞

眾所周知，中性粒細胞是機體抵御感染的第一道防線，與炎癥反應的啟動緊密相關。中性粒細胞的這種功能主要是通過吞噬作用、細胞內降解、顆粒釋放以及形成中性粒細胞胞外陷阱來實現的，中性粒細胞經刺激后可產生多種細胞因子和趨化因子。此外，中性粒細胞直接與樹突狀細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、T細胞和B細胞相互作用，從而增強或下調先天免疫和適應性免疫[1]。淋巴細胞是機體免疫應答的重要組成成分，T淋巴細胞和B淋巴細胞均來源于骨髓，分別在胸腺和骨髓中發育成熟，前者起著免疫調節、吞噬病毒等多重作用，后者以產生抗體的功能去執行免疫功能。

由于受到檢測技術和成本的限制,傳統炎癥標志物如C-反應蛋白、腫瘤壞死因子-a、白細胞介素-6在臨床中還沒有得到廣泛的應用[2]。NLR由外周血細胞結果計算得出，與其他白細胞參數相比，其受到生理、物理和血液樣本處理等因素的影響小[3]，且操作簡單、價格低廉，被用來判斷各種疾病預后。

2 NLR與慢性腎臟病及相關并發癥

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是指各種原因引起的腎臟結構或功能異常≥3個月，包括出現腎臟損害標志（蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管相關疾病、組織學檢查異常及影像學檢查異常）或有腎移植病史，伴或不伴有腎小球濾過率（Glomerular filtration rate GFR）下降；或不明原因腎小球濾過率下降（＜60mL/min）≥3個月。CKD是世界各國面臨的公共衛生問題，近年來發病率呈上升趨勢，其發病機制復雜，尚不完全明確，有研究證明CKD發生與動脈粥樣硬化血栓形成加速、止血作用改變、炎癥活動增強和免疫反應受損有關[4]。細胞內外氧源性自由基活動及由此導致的炎癥反應也可以造成腎臟損傷[5]。由此說明，CKD患者普遍存在微炎癥狀態。

NLR作為當下新型指標，前者反應體內炎癥狀態，后者反應機體應激和營養狀態，近年來NLR常用作判斷CKD患者預后不良的指標。一項有關慢性腎臟病的meta分析顯示，NLR與CKD患者全因死亡風險和發生心血管事件風險有關[6]。還有研究發現，NLR與腎臟病分期有關，分期越高，NLR值越高[7]。一項涉及多個省市及臨床中心的前瞻性研究發現，ESRD發生率隨著NLR值的增加而增加，且在調整了ESRD危險因素及基線GFR及人口統計學差異后，基線NLR值與慢性腎臟病4期患者發生終末期腎病獨立相關（95%CI：1.1-4.1）[8]。大量研究發現，NLR與傳統炎癥標志物存在相關性，Okyay等人研究證明，CKD患者NLR值顯著高于健康對照組，且與傳統生物標志物白細胞介素6和超敏C反應蛋白水平呈正相關[9]。NLR作為炎癥標志物一種，獲取簡單，可以反映體內炎癥狀態，且證明與CKD預后不良有關，在臨床中被廣泛應用，但能否替代傳統標志物還有待進一步研究。

眾所周知，心血管疾病是CKD患者常見死亡原因，研究發現，NLR與慢性腎臟病患者心血管不良預后有關，Yalcin等人通過對225例3-5期未透析的CKD患者進行39個月的隨訪發現，66人發生心血管事件，COX回歸分析證明NLR是心血管事件的獨立預測因子。ROC曲線顯示，NLR判斷CKD患者發生不良心血管事件界值為3.76，其敏感性80.3%、特異性91.8%，曲線下面積為0.933[7]。綜上所述，NLR作為炎癥標志物之一，與傳統炎癥指標存在顯著相關性，且價格便宜，被廣泛用于評估CKD患者體內炎癥狀態、判斷CKD患者預后及發生不良心血管事件風險。

3 NLR與糖尿病腎病

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是終末期腎病常見原因之一，內皮細胞功能障礙和由此導致的炎癥反應可加速糖尿病腎病進展[10]。越來越多的研究表明炎癥在糖尿病腎病的發病中起重要作用。探索炎癥和糖尿病腎病關系的一系列研究證實，傳統的炎癥標志物如C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素-6等與糖尿病腎病發生有關[11]。NLR從簡單的血常規結果中計算獲得，因其反應外周血中性粒細胞與淋巴細胞之間的平衡，所以與其他白細胞參數相比，穩定性更高。而相關研究也表明NLR與傳統生物標志物如C反應蛋白正相關[12]。眾所周知，尿微量白蛋白是糖尿病患者腎功能不全的早期表現，研究表明，NLR與尿微量白蛋白水平呈正相關（r=0.396），與腎小球濾過率呈負相關（r=-0.298）[13]。另一項研究發現，糖尿病腎病患者中NLR中高三分位組發生不良事件結局的人數較多,當對其他混雜因素進行獨立分析時，發現在存在其他變量情況下（血紅蛋白、年齡、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白、充血性心衰），NLR仍是預測腎功能不良的炎癥指標[14]。Ciray等對114名2型糖尿病患者的橫斷面研究發現，54.3%的患者出現糖尿病腎病，NLR比值與非糖尿病腎病患者相比較高，還發現，NLR與C反應蛋白、微量白蛋白尿呈正相關，eGFR與NLR呈負相關[15]。meta分析結果顯示，DN患者與非DN患者相比，NLR、MPV（平均血小板體積）水平顯著升高（95%CI分別為0.43-0.83、95%CI:0.36-1.25）[16]。以上研究均表明，中性粒細胞介導的炎癥反應在糖尿病腎病的發病中起重要作用，NLR可作為預測DN預后的廉價生物標志物。

4 NLR與急性腎損傷

急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是指短時間內腎功能迅速減退而引起的臨床綜合征，急性腎損傷的發生常與有效循環血容量不足、腎毒性藥物應用，重癥感染、尿道梗阻、創傷有關，其診斷主要依靠肌酐和尿量。一些預測急性腎損傷的傳統生物標志物如腎臟損傷分子-1（KIM-1）、胰島素樣生長因子結合蛋白7（IGFBP7）、金屬蛋白酶組織抑制因子-2（TIMP-2）、Tamm-Horsfall蛋白、尿中性粒細胞明膠酶相關的脂鈣素（NGAL）、白細胞介素-18（IL-18）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子受體-1（TNF-r1）等，可以定位腎單位的特定區域損傷及炎癥反應[17]，但因其操作復雜及檢測成本較高，很少在臨床中應用，NLR作為新型標志物熱點，已被用做評估AKI患者預后指標。基于九項研究的薈萃分析表明，NLR可能是AKI早期檢測的有效生物標志物[18]。Palar及他的同事研究發現，術前及術后第一天NLR及C反應蛋白是預測行冠狀動脈旁路移植術患者發生急性腎損傷的有效生物標志物[19]。因此，NLR由于其操作簡單、價格低廉等優點，可以作為欠發達地區及早診斷AKI及判斷預后的指標。

5 NLR與狼瘡腎炎

狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）是系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus SLE）常見的腎臟損害，也是我國終末期腎病的常見原因，其發病機制復雜多樣，尚不完全明確，已有的研究已經證明其發病與免疫復合物沉積及由此導致的炎癥反應有關。當下腎活檢仍是診斷LN的金標準，但因腎活檢是有創操作，所以在臨床上尋找實驗室指標來判斷系統性紅斑狼瘡患者發生腎臟損害迫在眉睫。NLR作為獲取方便的指標，許多研究表明NLR可以作為預測LN的無創生物學指標。Bora等研究就發現，SLE中腎臟受累組其NLR高于未受累組。NLR大于1.93來區分是否患有腎炎，其敏感性83%、特異性54%[20]。Qin等人研究也證實NLR在狼瘡腎炎中顯著升高[21]。國內一項研究表明，LN活動亞組患者補體C3、C4與LN穩定組相比較低，而NLR、PLR高于穩定組，兩組之間有統計學差異[22]。除此之外，大量研究還發現，C反應蛋白、系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分（SLEDAI）、血沉與NLR呈正相關[21-23]。由上我們猜測NLR可以作為系統性紅斑狼瘡患者發生LN的預測因子，但能否作為LN患者疾病嚴重程度的指標仍需大量臨床研究來證實。

6 NLR與造影劑腎病

造影劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）主要指暴露于造影劑后導致急性腎功能不全，48-72小時內血肌酐較基礎值升高≥25%或絕對值升高≥0.5mg/dl為診斷金標準[24]。其發病機制復雜多樣，目前尚不明確，有研究發現其發生與氧化應激、腎實質缺氧、血管收縮、造影劑直接毒性作用有關[24-26]。CIN與住院高花費、死亡率、發生終末期腎病風險有關[27-28]。CIN還是我國急性腎損傷常見病因之一，因此早期識別有發生造影劑腎病風險的患者是預防腎臟損傷的關鍵。一項關于急性ST段抬高型心肌梗死患者行經皮冠狀動脈介入治療后發生造影劑腎病的研究發現，發生CIN的患者其NLR值和C反應蛋白較未發生的高，且隨著CIN分級的增高，NLR水平呈上升趨勢。多元Logistic回歸分析顯示，高齡、糖尿病、基礎腎功能差、大量造影劑、高NLR是CIN的獨立預測因素。NLR＞6.35預測CIN的敏感性和特異性分別為75%和65%。該研究就表明了NLR是急性ST段抬高型心肌梗死患者行冠狀動脈介入治療后發生CIN的獨立預測因子，因此早期采取預防措施可預防CIN的發生[29]。另外Alparslan等的研究發現在急性非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者中NLR是造影劑誘導的腎病的獨立危險因素，CIN患者其住院死亡率顯著高于非CIN患者[30]。因此早期識別高危人群有助于減少CIN發生及降低急性冠脈綜合征患者的住院死亡率，這提示我們在臨床工作中，行冠脈介入治療前，對高危患者提前給予補液、碳酸氫鈉堿化尿液及治療過程中減少造影劑劑量有助于減少CIN發生。

7 小結與展望

NLR作為炎癥家族中的一員，與其他傳統炎癥指標相比，更具穩定性，且價格低廉，在臨床中應用甚廣，大量研究發現，NLR與慢性腎臟病、糖尿病腎病、狼瘡腎炎、造影劑腎病預后及心血管并發癥有關，可以作為判斷疾病預后的指標。通過本文論述，希望能為臨床工作提供思路，及早地發現高危患者并積極進行干預，以達到延緩疾病進展的目的。