腸促胰島素類藥物對體脂肪分布的影響

王玉均 關雅心 吳斌

昆明醫科大學第一附屬醫院內分泌一科（昆明650032）

過去幾十年，隨著社會經濟的發展肥胖的發生率在全球范圍內明顯增高。肥胖表現為脂肪的過度堆積和（或）分布異常。肥胖和多種慢性疾病相關，例如2 型糖尿病（type?2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪肝（non?alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、心血管疾病（cardiovascular dis?ease，CVD）及代謝綜合征［1］。可見肥胖癥對健康危害巨大，肥胖癥的病理生理不僅與肥胖的程度有關，還和脂肪的分布有關。按部位不同，脂肪組織分為肝臟等器官內的異位脂肪組織、皮膚下方的皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT）和內臟器官周圍的內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）［2］。相比于SAT，VAT 和異位脂肪組織與肥胖相關性疾病的關系更為緊密。例如，VAT 和異位脂肪組織與胰島素抵抗（insulin resis?tance，IR）、T2DM 及CVD 的發生發展有關［3?4］。體質量指數（body mass index，BMI）相近時，中國人VAT 量明顯高于白種人，而這與中國人更容易患上T2DM 有關［5］。因此肥胖癥的治療除了降低體重，還應改善脂肪組織分布。腸促胰島素類藥物是一類新型的治療T2DM 的藥物，包括GLP?1 受體激動劑（glucagon?like peptide?1 receptor agonist，GLP?1RA）和DPP?4 抑制劑（dipeptidyl peptidase 4?inhib?itors，DPP4?i），目前上市的GLP?1RA 包括艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽，阿比魯肽、度拉糖肽及索馬魯肽；目前上市的DPP4?i 主要包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀及利格列汀［6］。近年來一些研究發現這類藥物除了具有降血糖、減重的作用外，還能調節脂肪分布，本文就腸促胰島素類藥物對體脂肪分布的影響作一綜述。

1 GLP?1RA 對體脂肪分布的影響

1.1 艾塞那肽對體脂肪分布的影響 艾塞那肽是和人類自身GLP?1 具有53%氨基酸序列同源性的多肽。組織脂肪含量取決于脂肪合成和脂肪分解，AMPK 信號通路能減少脂肪合成并加強脂肪分解。艾塞那肽能激活AMPK 通路改善小鼠骨骼肌中的脂質沉積［3］。NAFLD 的特征之一是肝臟脂肪沉積，因此能夠改善肝臟脂肪沉積的藥物是其潛在的治療藥物。LIU 等［7］發現合并NAFLD 的T2DM 患者使用艾塞那肽24 周后，其肝臟脂肪、VAT 及SAT 均減少，且VAT 比SAT 減少得更加明顯。肝臟脂肪減少能夠改善胰島素抵抗。但也有研究顯示單純肥胖的青少年在艾塞那肽治療6 個月后，其SAT 明顯減少，而肝臟脂肪和VAT 減少不明顯［8］。這兩項研究中艾塞那肽對VAT 和SAT 影響存在差異，可能和研究人群不同有關。WANG等［4］研究發現中國BMI 正常的腹型肥胖糖尿病患者在艾塞那肽治療24 周后其VAT、SAT 和肝臟脂肪明顯減少，并且糖化血紅蛋白下降和VAT 減少有關，說明VAT 減少有利于血糖的控制。喬巧等［9］發現艾塞那肽可能通過降低VAT 含量而改善超重/肥胖T2DM 患者糖尿病腎病的進展。這些動物實驗和臨床實驗說明艾塞那肽不但能夠改善脂肪分布，而且脂肪分布改善之后對健康有利。

1.2 利拉魯肽對體脂肪分布的影響 利拉魯肽是人體自身GLP?1 的結構同源性為97%GLP?1 類似物。動物實驗發現利拉魯肽能夠改善NAFLD 小鼠的肝臟脂肪沉積［10］。另一項研究發現利拉魯肽可激活AMPK 通路減少糖尿病腎病大鼠腎臟脂肪沉積［11］。利拉魯肽不但能夠改善異位脂肪沉積，還能夠改善VAT，利拉魯肽能夠減少糖尿病大鼠的肝臟脂肪及VAT，而SAT 無明顯變化［12］。合并NAFLD 的T2DM 患者在給予利拉魯肽治療26 周后，其肝臟脂肪、VAT 和SAT 明顯減少，肝臟脂肪減少和血糖達標相關［13］。南亞人容易發生腹型肥胖，一項研究發現患有T2DM 的南亞人在接受利拉魯肽治療后VAT 明顯減少，且VAT 減少和血糖改善有關［14］。利拉魯肽還能減少心外膜脂肪而使糖尿病患者CVD 獲益［15］。這部分研究顯示利拉魯肽能夠減少VAT 改善體脂肪分布使心血管疾病減少。然而另一些研究［16］卻發現利拉魯肽可減少體重和SAT，但不減少肝臟脂肪、心肌脂肪、腹內脂肪、心外膜脂肪及心包旁脂肪。這些研究的結果不同的原因可能和研究人群、脂肪組織測量方法不同有關。

1.3 度拉糖肽對體脂肪分布的影響 度拉糖肽是一種長效的GLP?1 類似物。MOHAMMAD 等［17］發現度拉糖肽治療后能夠減少合并非酒精性脂肪肝T2DM 患者的肝臟脂肪及胰腺脂肪，改善肝功能。研究發現合并NAFLD 的T2DM 患者在度拉糖肽治療12 周后體內脂肪量顯著減少且骨骼肌質量無明顯改變，肝臟活檢顯示肝臟脂肪減少且肝纖維化改善［18］。除了對肝臟、胰腺等異位脂肪組織有作用之外，度拉糖肽還能夠作用于VAT。一項研究發現度拉糖肽連續使用12 周后超重/肥胖的T2DM 患者心外膜脂肪組織明顯減少，且藥物劑量和心外膜脂肪的減少量呈劑量依賴性，由于心外膜脂肪組織和心血管風險高度相關，故度拉糖肽可能是通過減少心外膜脂肪組織而具有心血管保護作用，此外心外膜脂肪的減少程度大于體重的降低程度，說明度拉糖肽可能對心外膜脂肪組織具有獨立作用［19］。

1.4 其他GLP?1RA 對體脂肪分布的影響 索馬魯肽是批準用于治療T2DM 的長效GLP?1 受體激動劑，其半衰期約為183 h，索馬魯肽降低體重的作用強于利拉魯肽，目前有研究致力于將索馬魯肽用于治療肥胖癥［20］。研究發現索馬魯肽治療12周后發現T2DM 患者體重減輕主要歸因于體脂的減少，肌肉組織無明顯變化［21］。另一項研究發現索馬魯肽不僅能減少體脂，還能減少VAT，且VAT占身體成分百分比有所下降［22］。索馬魯肽能快速減少心外膜脂肪，并帶來CVD 益處［19］。以上研究表明索馬魯肽能改善體脂肪分布，帶來積極影響。利司那肽、阿比魯肽對體脂肪分布的影響未見報道。

2 DPP4?i 對體脂肪分布的影響

2.1 西格列汀對體脂肪分布的影響 西格列汀是第一個被批準用于治療T2DM 的DPP?4 抑制劑。動物實驗發現西格列汀能激活AMPK 通路改善高脂飲食誘導的小鼠脂肪肝［23］。西格列汀對脂肪組織的作用可能與用藥時間有關。有研究發現小鼠白天喂養西格列汀后其附睪周圍脂肪組織減少，而夜間喂養卻和對照組無明顯差異［24］。臨床實驗顯示西格列汀能改善人的體脂肪分布。部分研究發現T2DM 患者在二甲雙胍控制血糖不達標的情況下，加用西格列汀后不僅血糖達標，其體重、肝臟脂肪、心肌脂肪、心外膜脂肪和VAT 明顯下降，VAT 和心外膜脂肪變化百分比呈正相關，而SAT無明顯變化，脂肪分布改善能為患者帶來CVD 獲益［13，25-26］。西格列汀還能在不減少體重的前提下，減少多囊卵巢綜合征女性的VAT，相關性分析發現VAT 的質量和西格列汀的藥效呈負相關，提示VAT 能夠影響西格列汀的作用［27］。以上研究說明西格列汀能夠影響體脂肪分布。

2.2 維格列汀對體脂肪分布的影響 維格列汀是2007年批準上市的DPP?4 抑制劑，其半衰期較其他DPP?4 抑制劑短［6］。果糖攝入會上調細胞的脂肪合成相關蛋白表達，高脂飲食會導致細胞線粒體脂質超載而影響線粒體功能，造成脂肪酸β 氧化不完全，因此高果糖高脂飲食能夠影響脂肪合成和分解而導致異位脂肪沉積。維格列汀能下調脂肪合成相關蛋白表達并增強脂肪酸β 氧化而改善高脂高果糖的大鼠腎臟脂肪沉積，脂肪沉積減少后腎臟炎癥、氧化應激等損害腎功能的病理生理過程好轉［28］。另一項研究［29］發現維格列汀能改善高脂飲食所致的大鼠VAT 增多和胰腺脂肪沉積，胰腺的氧化應激和炎癥狀態也有所好轉。臨床實驗發現維格列汀能夠減少T2DM 患者的肝臟及心肌脂肪，肝臟和心肌脂肪減少可能和其改善肝臟纖維化及CVD 獲益有關［25］。以上研究表明維格列汀能夠影響脂肪分布。

2.3 其他DPP4?i 對體脂肪分布的影響 沙格列汀、阿格列汀及利格列汀是近年上市的DPP?4 抑制劑。有研究發現沙格列汀、阿格列汀及利格列汀能夠改善肝臟脂肪沉積。阿格列汀激活AMPK通路增強脂肪酸氧化基因CPT1a 的表達而減少NAFLD 小鼠的肝臟脂肪［30］。肝臟脂質過載能夠引發炎癥反應，炎癥反應又能進一步加重肝臟脂肪沉積。沙格列汀可通過AMPK 通路下調炎癥因子的表達而改善肝臟脂肪沉積和炎癥反應［31］。另一項研究［32］發現沙格列汀能增加脂肪酸β 氧化調控因子的表達，增加脂肪分解而減少NAFLD 大鼠的肝臟脂肪。肝臟胰島素抵抗和脂肪沉積有關，研究發現利格列汀能夠改善胰島素抵抗小鼠的肝臟脂肪沉積［33］。另一項研究［34］發現利格列汀下調脂肪合成相關基因的表達而改善高脂飲食所致的小鼠肝臟脂肪沉積，雖然這些研究發現這三個藥物能改善肝臟脂肪，但是尚未發現它們影響其他部位脂肪組織的報道。

3 展望

腸促胰島素類藥物能夠調節體脂肪分布，為健康帶來益處。這類藥物不僅是腹型肥胖的T2DM 患者是較為理想的降糖減肥藥物，還是潛在的治療NAFLD 的熱門藥物，但是目前腸促胰島素類藥物影響體脂肪分布的研究有一些不足，未來研究可以從以下幾個方面入手：（1）部分上市不久的腸促胰島素類藥物在對體脂肪的影響方面的研究相對缺乏，未來可以進一步研究這部分藥物對體脂肪的作用；（2）目前的臨床研究的人群多為T2DM 及NAFLD 的患者，未來可以進一步研究腸促胰島素類藥物對其他人群體脂肪分布的作用；（3）目前腸促胰島素類藥物對改善體脂肪分布的作用機制的基礎研究較少，未來可以進一步研究其作用機制。