固體劑型藥品的儲存環境因素分析

李 冰 陳立新

遼寧省金秋醫院藥劑科，遼寧沈陽 110016

固體劑型是藥物按形態分類時最常見的劑型，約占總藥物制劑的70.00%[1-2]。我院固體制劑占藥品日常配備總數的50.12%，種類最多。固體制劑在制備的前處理階段往往要經歷如粉碎、過篩、造粒、干燥等相同的單元操作，以保證藥物在制劑中的混合均勻度、含量準確性，使得固體制劑中各個劑型間在儲存等方面有著密切的相關性和相似性。固體劑型有比液體制劑更好的穩定性、較低的生產成本、更方便攜帶與使用的優勢，在實際醫療過程中醫療機構甚至患者居家治療均得到了廣泛的應用，其儲存的規范性直接關系到公眾的健康甚至生命安全。固體制劑的藥物分子流動性小，即使最小單元的藥物制劑間的穩定性也成多態性，固體的非均勻體系是其與液體劑型均勻體系不同的重要特性，也使得固體劑型藥物的穩定性研究成為一項多因素影響的繁雜工作[2]。本研究以非均勻相為特點的固體制劑為代表，總結這類劑型藥品的儲存特點，為開展藥品質量控制管理工作、保證醫療安全、規避藥品質量風險提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2020年1～4月遼寧省金秋醫院藥品目錄中409種固體制劑藥品說明書中的“貯藏項”下的儲存要求。

1.2 方法

依照《中華人民共和國藥典》2015年版中藥品管理的法規、標準和規定[2]，對固體制劑劑型藥品說明書中“貯藏項”下的“濕度”“溫度”“光線”和“密閉程度”四項儲存要求進行統計。

2 結果

2.1 固體制劑的劑型組成

我院816種藥物的劑型按藥物形態分類，其中固體劑型藥物種類最多，為409種，占50.12%。固體劑型中，片劑種類最多，為237種，占總藥品數量的57.95%；其次數量多的藥物分別為膠囊劑、破壁飲片（表1）。

表1 固體制劑的劑型組成

2.2 固體劑型藥物濕度要求情況

固體劑型藥品的表面積越大，藥品吸濕的程度越高。飲片、散劑和中藥丸劑對儲存條件的濕度要求最高，有濕度限制的品種數占該種劑型藥物的比例分別為100.00%、83.33%和54.55%。但貼劑、吸入（粉霧）劑、凍干粉和植入劑品種均無濕度限制（表2）。

2.3 固體劑型藥物溫度儲存情況

對溫度的限制分為2～8℃、涼暗處、陰涼處、室溫和避免高溫的不同溫度控制區間，其中在室溫條件保存的藥品種類最多。凍干粉、粉劑和植入劑中全部品種對溫度有要求（表3）。

2.4 固體劑型藥物光線限制要求

藥物光線儲存條件分為避光、遮光和暗處不同條件限制。破壁飲片、顆粒劑、散劑和植入劑中的藥物品種均無光線要求。凍干粉需要有光照限制的比例最高，占75.00%（表4）。

表2 固體劑型藥物濕度要求情況（n）

表3 固體劑型藥物溫度儲存情況（n）

表4 固體劑型藥物光線限制要求（n）

2.5 固體劑型藥物密閉性要求情況

破壁飲片、顆粒劑、中藥丸劑和散劑中的全部品種均有密閉性限制，植入劑無密閉性限制。其中片劑中的5個品種需密封且保存在原包裝內（表5）。

表5 固體劑型藥物密閉性要求情況（n）

2.6 固體劑型中、西藥物按藥理作用分類儲存條件分析

將409種固體制劑藥物按17種藥理作用分類，數量以循環系統、神經系統和消化系統位列前三位，分別為119、53 和46種。根據儲存項中“光、溫、濕、密”的15種條件限制情況進行匯總，以抗腫瘤、維生素和礦物質類以及抗微生物藥物需光、溫、濕、密四項共同限制的比例最高，占該藥理作用類別比例分別為16.67%、15.38%和10.71%（表6）。

表6 固體劑型按藥理作用分類儲存條件分析（n）

3 討論

3.1 固體劑型藥物穩定性的特點

固體劑型藥物發生物理化學變化的速度緩慢，制劑形狀較為固定，與外界接觸的藥品表面先發生變化，而被藥品表面包裹在內部的藥品未遭受外界環境的影響，后發生或并不發生分解等物理化學改變，造成內外藥品成分變化程度不均一。另外，固體劑型藥物由于含水成分少，外界因素中水分含量的改變對藥品質量影響比重較大。因此，固體制劑的穩定性受多各方面影響，外部儲存環境研究也是需多方面綜合分析的工作[3]。

3.2 濕度環境因素對固體劑型藥物穩定性的影響

固體劑型藥物從周圍環境吸納水分，使得藥物分子與水分子之間不斷形成氫鍵等分子間作用力，直至藥物中的水分含量與環境中的水分含量達到平衡。所以藥物吸收外界水分的水平除了與藥物本身特性相關外，與藥品周圍儲存環境中相對濕度關系密切。固體制劑暴露于空氣中，隨著空氣濕度的增加，固體粉末的流動性也隨之下降，甚至發生粉體固結或破裂、固體表面潤濕和液化、促發化學反應等變化，從而降低藥物的穩定性，不能保證藥物的有效性和安全性，因此，按要求控制濕度是維持藥品穩定性的重要一環。藥品養護中各庫房的相對濕度應控制在35%～75%[2]。中藥制劑儲存應根據中藥材的特性儲存，濕度過大時鹽質較多的中藥材易出現泛潮，含脂肪較多的中藥飲片易出現酸敗，中藥蜜丸易發生霉變。所以相較其他藥品中，中藥飲片應儲存在相對濕度不超過60%的環境中[4]。同時，由于散劑的易吸濕性，藥典中[3]指出控制散劑質量的重要措施是防止散劑在儲存過程中吸濕。

3.3 溫度環境因素對固體劑型藥物穩定性的影響

環境溫度的變化也是影響藥物降解速率的重要因素。藥物制劑的生產、運輸和儲存過程中依據藥物特性和劑型特點控制合適的溫度以保證藥物制劑的穩定性尤為關鍵。本研究顯示，片劑中需要保存在室溫條件中的比例最高，達78.86%。但本研究中固體劑型中各說明書中對于室溫（常溫）的定義標準不同，如貝尼地平片（可力洛）的儲存溫度為室溫（1～30℃）、司來吉蘭片（咪多吡）的儲存溫度為室溫（25℃以下），唑來膦酸注射液（蓋檸）的儲存溫度為室溫（15～30℃）等藥物的說明書項下的室溫要求與藥典中規定不一致。《中國藥典》中對于室溫的范圍是10～30℃，且《中國藥典》中將常溫與室溫的概念等同，溫度范圍一致。對比《美國藥典》[4]、《日本藥局方》[5]及《歐洲藥典》中[6]室溫與常溫概念不同，日本協和發酵麒麟工業株式會社生產的貝尼地平片（可力洛）參考的是日本藥典中常溫規定范圍（1～30℃），芬蘭奧利安集團生產的司來吉蘭（咪多吡）參考的是歐洲室溫范圍（15～25℃）[6]。可以看出，國外生產藥物說明書中相關要求的數據來源與所在國家的藥品質量標準中的規定有關。

我院凍干粉制劑有4種，均為微生物或生物大分子制劑，其中凝血酶凍干粉儲存溫度為10℃以下，其余三個凍干粉品種均需儲存在2～8℃的條件下。我院四種凍干粉陳列在2～8℃的冷藏冰箱中，以保護微生物、生物大分子的生物活性[7]。

本研究中16種顆粒劑中僅有1種在說明書中寫明了需要在室溫條件下儲存，占6.25%，其余15個品種均未標明溫度要求。藥物與輔料充分混合制成軟材后制粒、整粒生產出的顆粒劑，團聚性、吸濕性較散劑小[2]。本研究顯示我院散劑藥物中有溫度限制程度為50%，顆粒劑較散劑的制劑穩定性更高，無需限定特殊儲存條件便可保持制劑的品質。

3.4 光線環境因素對固體劑型藥物穩定性的影響

日光中紫外線等光線作為常見的輻射能量可激發藥物發生光化反應、氧化反應，引起藥物成分的改變，影響其療效和安全性[8-9]。本研究中，禮來蘇州制藥有限公司生產的頭孢克洛緩釋片（希刻勞）溫度限制為涼暗處（避光并不超過20℃），但光線限制為遮光，兩項中對于儲存環境的光線要求不統一，考慮遮光對光線限制較避光更高，該藥品應在遮光且低于20℃的條件下儲存。藥典中無“暗處”等相關規定，提示各藥品生產企業制定說明書時應規范術語，以利于藥品統一管理。

3.5 包裝密閉環境因素對固體劑型藥物穩定性的影響

適宜包裝的密閉程度可阻止外界因素對藥品的影響，密封的保存條件嚴于密閉。藥物從原包裝中取出后暴露于空氣中，會受到空氣中氧氣、光照、水汽、溫度等各種外界因素的影響[10-11]，其中硝苯地平控釋片（拜新同）和阿司匹林腸溶片（拜阿司匹林）說明書中都要求密封保存，且從鋁塑板中取出后應立即服用。國產硫酸氫氯吡格雷（泰嘉）需要保存在密封且干燥的條件下，但進口后分裝的硫酸氫氯吡格雷（波立維）儲存項沒有任何要求，且固體制劑中波立維是唯一沒有儲存要求的藥物品種，考慮瓶裝多劑量包裝的泰嘉嚴密性差于鋁塑單劑量包裝，需要更加嚴格的儲存環境[7，12]。進口藥品孟魯司特鈉片（順爾寧）遮光、室溫（15～30℃）、防潮保存，國產的孟魯司特鈉片遮光、25℃以下、密封，不同廠家生產的同種藥品對于密閉的要求程度不同[13]。

3.6 不同藥理特性固體制劑對儲存條件要求不同

在溶液環境中易變質的藥物可制成固體制劑，以保證這類藥物在有效期限內藥品的劑量和效能都能達到質量標準。實際藥品制備中按藥品藥理特性制成合適的劑型，如本研究中易招蟲侵蝕的白芷、北沙參制成破壁飲片能保證藥物品質[14-15]；維生素、抗微生物成分藥物多含有不穩定的化學基團，易發生水解或氧化反應[16-17]。本研究顯示，西藥制劑中的抗腫瘤藥物、維生素和礦物質及抗微生物藥物對四項儲存條件均有限制的比例最高，這幾類藥理作用的固體制劑應嚴格按照說明書中條件規范地儲存藥物。

綜上所述，光線、溫度、濕度和密封程度等這類藥品的外環境綜合影響固體制劑藥物的穩定性，帶來不可預期的危險和不可逆轉的危害。藥劑科作為藥品質控管理的關鍵成員，應持續結合藥品劑型和藥理作用特點加強藥品的儲存管理，控制藥品質量，做好藥物的保障工作[18-20]。