復合因素導致的獲得性易栓癥肝素1 例

殷賀 李穎 劉廣志

易栓癥(thrombophilia)最早在1965 年由Egeberg 在報道一個家族性抗凝血酶缺陷時首次提出[1]。目前易栓癥分為遺傳性與獲得性兩類，是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向[2]。 獲得性易栓癥最常見的原因為抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)，其治療主要為抗凝治療。 直接口服抗凝劑( direct oral anticoagulants，DOACs)如達比加群酯、利伐沙班等已廣泛用于下肢深靜脈血栓及心房顫動患者的腦栓塞防治中，但對于APS 患者的治療，尚缺乏大型研究驗證其療效及安全性證據[3]。 本文報道一例復合因素導致的獲得性易栓癥病例，分析其腦梗死治療經過，對比DOACs 與低分子肝素的療效。

臨床資料 患者女性，60 歲，5 d 前突然出現言語困難，表現為找詞困難，無法理解言語，閱讀困難，伴右下肢力弱，尚可獨立行走，無視物模糊、耳鳴及聽力下降，無口角歪斜等癥狀，4 d 前就診于外院，行頭MRI 檢查提示:左側額顳頂葉DWI 高信號(圖1)，ADC 低信號，診斷為“腦梗死”，予以口服達比加群酯150 mg，2 次/d 抗凝，降脂、改善循環及神經保護等治療，癥狀無明顯改善，為求進一步診治來我院就診。既往系統性紅斑狼瘡病史(systematic lupus erythematosis，SLE)20 余年，目前口服醋酸潑尼松片5 mg，1 次/d 維持。 左下肢深靜脈血栓1 年余、甲狀腺乳頭狀癌8 個月，右下肢深靜脈血栓，肺動脈栓塞病史5 個月、陳舊性腦梗死2 個月，遺留左肢無力。 否認吸煙、飲酒史。 其姐28 歲因系統性紅斑狼瘡去世。 查體:神清，混合性失語，查體欠合作，顱神經檢查未見異常，步態，四肢肌張力正常，左上肢肌力5 級，左下肢肌力4 級，右上肢肌力5 級，右下肢肌力5 級，共濟運動穩準，腱反射對稱正常，左側巴賓斯基征陽性。 輔助檢驗:易栓癥檢測:狼瘡抗凝物(Lupus anticoagulants，LA)陽性。 抗核抗體、干燥綜合征特異抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體均陽性，抗雙鏈DNA 抗體弱陽性。 余無明顯異常。 頭MRI(2019年2 月17 日，外院):左側額顳葉腦梗死、腦內多發陳舊腔隙性腦梗死(圖2)。 頭MRA、MRV、頸動脈超聲未見異常。PET-CT:甲狀腺低密度灶，考慮惡性病變。 雙肺多發結節，考慮轉移性病變。 肋骨、髂骨多發密度增高灶，不除外骨轉移性病變。 入院后繼續達比加群酯150 mg 2 次/d 抗凝、降脂、改善循環及神經保護治療，患者住院期間出現左側肢體無力再次加重，查MRI 提示右側頂枕交界處部位新發腦梗，查下肢彩超提示出現右側小腿肌間靜脈血栓形成，右側腘靜脈血栓形成，故將達比加群酯150 mg 2 次/d 抗凝改為低分子肝素60 mg Q12 h 抗凝，并加用硫酸羥氯喹0.2 g2 次/d、甲潑尼龍80mgivgtt 序貫減量。 治療2 周后，患者言語表達及理解能力較前好轉，肢體無力逐漸恢復，目前無血栓事件的再次發生，轉至腫瘤醫院行進一步診治，出院后4 個月復查狼瘡抗凝物(lupus anticoagulants，LA)結果仍為陽性。

圖1 患者入院前頭部MRI 圖像 左側額顳葉新發腦梗，腦內多發陳舊腔隙性腦梗死；圖2 入院后MRI 圖像 左側額顳葉，右側頂枕交界處新發腦梗死，腦內多發陳舊腔隙性腦梗死

討論 患者具有系統性紅斑狼瘡，反復下肢靜脈血栓及2 次LA 的檢出，符合APS 診斷標準，即2 次抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody，APL)陽性反應，且兩次時間間隔不少于12 周[4]，故APS 診斷明確。 此外，患者存在甲狀腺乳頭狀癌、肺部轉移瘤、長期口服激素等多種獲得性易栓因素，故應考慮為多種因素疊加導致的易栓狀態。 對于多種疊加因素導致的易栓癥罕見報道，該患者最初使用達比加群酯150 mg 2 次/d 控制欠佳，改為低分子肝素60 mg Q12 h 抗凝效果較好，查閱文獻及相關指南，分析如下:APS 常用抗凝藥為肝素、低分子量肝素、口服維生素K 拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)如華法林等，部分華法林控制效果不佳的患者可考慮加用抗血小板治療如低劑量阿司匹林[5]。 根據2019 年5 月歐洲抗風濕病聯盟，發布的成人抗磷脂綜合征的管理建議，VKA 為初次動、靜脈血栓形成的APS 患者治療首選用藥，如果已經達到2～3 的INR 目標，仍出現復發性靜脈血栓，或可考慮將INR 目標值提高至3 ～4 或改為長期使用低分子肝素，若為復發性動脈血栓除上述方案也可考慮添加低劑量阿司匹林。 DOACs 因其血栓復發事件的概率高，且個別APS 患者在華法林治療穩定后改用利伐沙班誘發了災難性APS，故僅被推薦用于對VKA 不耐受及過敏的患者[6]。根據此指南推薦，該患者此次為復發性動脈血栓，可考慮使用華法林治療，調整INR 目標值為3-4 及低分子肝素治療，亦可考慮添加阿司匹林。 另外患者有甲狀腺癌及肺轉移瘤病史，亦需考慮到腫瘤所致高凝狀態可能。 腫瘤患者出現自發性反復發作性或游走性靜脈血栓和動脈血栓即Trousseau綜合征時，低分子肝素仍是其預防和治療的長期首選藥物，因其在預防血栓復發方面優于華法林，療程至少為6 個月，當低分子肝素不可用時，可考慮維生素K 拮抗劑。 DOACs具有同其他藥物相互作用少，不需監測INR 等獨特優勢，但其相對于低分子肝素的療效仍需進一步研究[7-8]。 綜合以上因素，該患者應首選長期采用低分子肝素抗凝治療，但由于低分子肝素長期使用帶來不便，6 個月后若病情穩定后或可考慮改為華法林維持治療，

臨床上同時累及多個系統的腦梗死患者，尤其是合并靜脈血栓且合并風濕免疫系統疾病的患者，應考慮到獲得性易栓癥特別是APS 的可能。 APS 的治療關鍵在于抗凝，單純APS 抗凝選擇華法林或低分子肝素均可，但對于APS、腫瘤等復合因素所致高凝狀態而反復發生血栓的患者應首選低分子肝素抗凝治療，待病情控制后或可選用華法林等其他抗凝藥物，DOACs 雖具有其優勢，不建議用于APS 患者的治療，僅推薦用于對VKA 不耐受及過敏的患者，且用于Trousseau 綜合癥的的治療仍需要進一步研究。