納米載體經皮給藥治療銀屑病研究進展

李 純，劉 洋，王春柳，劉琪琪，張 紅，李 曄

(1.陜西中醫藥大學藥學院，陜西 咸陽 712046;2.陜西省中醫藥研究院，陜西 西安 710003)

銀屑病是一種免疫介導的疾病，伴有角化過度和其他炎癥反應。全球發病率約3%，在歐美國家約有2500萬患者，我國銀屑病發病率為0.72%，約有1000萬患者，且每年新增10萬患者。本病初發時季節性明顯，多為冬重夏緩[1]。 全身均可發病,但通常好發于頭皮、指 (趾) 甲、四肢的伸側 (尤其小腿脛前)，腰骶部和臍,一般呈對稱分布。臨床表現為表皮增厚、紅斑、鱗屑。鱗片的出現是由于表皮異常增生、角質層細胞不完全角質化和細胞核保存的原因。銀屑病主要的皮膚病理學特征為：表皮增生，角質形成細胞分化明顯，血管生成增加，炎癥浸潤明顯[2]。根據其臨床表現及病理特征，主要分為尋常型銀屑病、膿皰型銀屑病、關節病型銀屑病、紅皮病型銀屑病。其中尋常型銀屑病最為常見，占全部患者的97%以上[3]。本病發病機制至今仍不清楚，目前認為，本病是一種多基因遺傳病，可由多種原因誘發，如創傷、感染、環境、藥物、情緒、生活習慣等，均可能誘發或加重該病，且嚴重影響患者的生活質量[4]。

皮膚是人體最大及最外的器官，由表皮層，真皮層及皮下組織組成。表皮層起著保護身體的作用，表皮層有許多毛細血管及其亞層，亞層可分角質層、棘層、顆粒層、基底層。其中角質層是控制吸收的皮膚層，可阻礙許多分子的吸收和傳遞[5]。經皮給藥系統是藥物應用于皮膚表面，通過角質層及真皮層擴散后，由毛細血管吸收進入體循環，從而達到局部或全身治療的目的。經皮給藥系統具有增加釋藥時間、減少給藥次數、維持血藥濃度平穩、減少副反應發生等特點，并具有在毒副反應發生時及時中斷給藥，提高用藥安全性、避免首過效應，提高藥效等優勢。并且在表皮層、真皮層存在大量的皮膚免疫細胞(朗格漢斯、樹突狀細胞)，能有效的提取、加工處理和呈遞從皮膚侵入機體的抗原，不斷向引流淋巴結移動，并發生形態學變化，將抗原提呈給輔助性 T 細胞，從而調節細胞毒性 T 淋巴細胞的發育、B 淋巴細胞抗體的產生或巨噬細胞的激活，引發體液和細胞免疫應答[6]。

銀屑病目前臨床治療銀屑病80%的治療方式為局部治療，局部治療可以直接抵達病患處，臨床療效較為滿意。但銀屑病致密的角質層結構使藥物擴散受阻，傳統的軟膏，面霜等外用劑型無法透過角質層，到達真皮層進行治療的目的；同時，由于藥物本身理化性質，如分子大小、分子結構等，也可能對藥物通透性造成影響，大部分藥物都無法滿足治療量所需的透皮速率。新劑型透皮給藥系統由于其自身粒徑小，滲透性強，藥物透過率高、特異性好、生物利用度高等特點，為近年來在安全、有效的治療銀屑病中得到了廣泛的應用。如微/納米乳液、脂質體、固體脂質納米粒、醇質體等。

綜上所述，本文旨從銀屑病的發病機制、治療方式以及納米載體透皮給藥系統治療銀屑病的應用三方面進行綜述，以期為新劑型透皮給藥系統治療銀屑病提供參考依據。

1 銀屑病的發病機制

我國古代醫學很早就有對于該病的認識，古稱“干癬”“白庀”“松皮癬”等，早在隋朝《諸病源候論·瘡病諸候》中就有介紹，認為“干癬但有匡郭,皮枯索癢,搔之白屑出是也”。明代《外科正宗》提出風癬、濕癬、頑癬、牛皮癬等，而后清代《外科證治全書》指出:白疕“因歲金太過,至秋燥金用事,乃得此證,多患于血虛體瘦之人。”并對其進行了較為完善的描述[7]，因而得名。現代醫學家對銀屑病病因病機的認識不斷深入,其中有三種比較成熟的學說：血熱論、血瘀論、血虛論。血熱貫穿銀屑病發生發展全過程，是銀屑病反復發作遷延不愈的主要原因[8]。

西方國家醫學已有一些研究結果推測，在銀屑病的發病中可能存在著下機制，包括：T細胞功能；樹突細胞的作用；角質形成細胞過度增殖；血管增生；細胞因子介質；凋亡減少；遺傳因素；氧化應激等[9]。通過全基因組關聯研究，銀屑病是先天免疫系統和適應性免疫系統之間復雜相互作用的結果。

到目前為止，TNF- α和IL-23/TH-17相關途徑被認為是重要途徑。研究表明銀屑病的免疫病理與真皮免疫細胞和角質層形成細胞的異常激活有關，尤其在角質形成細胞中核轉錄因子-κB(NF-κB)信號通路被免疫細胞釋放的細胞因子激活，導致表皮角質形成細胞的增殖[10]。角質形成細胞在正常皮膚中，每35～40天成熟脫落1次，在銀屑病患者中，1周內成熟并向表皮移動，最后聚集在表皮上[11]。

2 銀屑病的臨床治療

銀屑病治療可分為內治法、外治法和其他療法。中醫內治法治療銀屑病可從血熱型、血瘀型、血燥型辨證論治[12]。血熱型辨證論治主要為：血熱型，清熱涼血，解毒消斑；血燥型：養血潤燥，解毒祛風；血燥型：活血化瘀，解毒通絡。外治法可分為藥物外治療法和非藥物外治療法。藥物外治療法可分為：藥物浸浴療法；中藥熏蒸療法；中藥淋洗療法等。非藥物外治療法：留罐療法；拔罐療法；刺絡拔罐療法等[13]；韓世榮教授認為，對于病情嚴重的血瘀型銀屑病患者，可采用中藥藥浴，可直達病灶，減輕患者喝藥的痛苦，提高患者依從性[14]。

西醫臨床醫學治療銀屑病一般為：系統治療、局部治療以及物理療法。系統治療銀屑病的藥物有：維A酸、甲氨喋呤、延胡索乙酯等。實驗表明，全身系統性治療銀屑病的療效顯著，使用方便。但會出現一定的腎毒性、高血壓、肝毒性、皮膚癌、高血脂等不良反應。局部療法：焦油、地蒽酚、維A酸面霜、他莫克斯、維生素D3等。物理療法：紫外線照射療法目前為治療銀屑病患者的最佳療效方法[15]。

3 納米載體新劑型透皮給藥系統治療銀屑病

銀屑病由于皮膚表皮增生，角質層角化過度和缺乏保濕性成分等，導致皮膚堅韌，僵硬，限制了藥物穿透銀屑病皮膚的滲透量[16]。納米新劑型載體因其分子量小，親疏水性，可流動角質層細，促進藥物的滲透量。銀屑病的發生由于免疫系統產生的錯誤信號導致人永生化角質形成細胞(HaCaT)的異常增殖。HaCaT細胞可以由新劑型局部藥物控制，克服皮膚屏障的功能。根據研究報道，目前新型透皮給藥系統用于治療銀屑病的劑型有：微乳、脂質體、醇質體、傳遞體、固體脂質納米粒、納米乳等。由于其具有包封率高、生物相容性好、靶向部位藥物濃度高等優點，是治療銀屑病的一個良好的研究方向[17]。

3.1 微 乳 1943年，Hoar TP等首先提出微乳(ME)的概念[18]。微乳是由水相、油相、表面乳化劑、助乳化劑按照適當的比例形成的粒徑為10～100 nm的透明或半透膜分散體系，具有動力學及熱力穩定的特點[19]。微乳可克服角質層(SC)的皮膚屏障，表現出強大的滲透增強作用。微乳也可以干擾SC的細胞間脂鏈，使碳氫化合物鏈更加自由流動，脂層構象紊亂程度更高。由于ME與皮膚的相互作用，角蛋白會產生隨機的螺旋結構。而且制備微乳的油相和表面活性劑通常也是透皮促滲劑，可以進一步促進藥物的滲透吸收。為此，Wan等[20]研究了表現活性劑為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS )的他莫克斯(TAC)微乳抗銀屑病的雙重作用，TPGS具有一定的抗炎作用。研究結果表明，TPGS對TAC的溶解度最大且TPGS能增強TAC在正常皮膚中的滲透。TPGS-ME對TAC的累積滲透量為是丙酸氯倍他索乳膏的 2.38倍，且TAC的皮膚滯留量TPGS-ME是丙酸氯倍他索乳膏的2.54倍，對慢性免疫介導的銀屑病樣斑塊有相當程度的愈合作用。TPGS-ME作為經皮給藥系統治療銀屑病具有很大的潛力。

3.2 脂質體 脂質體是由膽固醇、磷脂組成的。脂質體具有良好的生物相容性，可誘捕多種藥物，脂質體主要改善SC的水合作用。脂質體可改變SC的結構，擾亂SC的脂質排列，使被包裹的藥物分子通過擴散和毛細管作用滲透到細胞間隙，從而增強藥物的經皮吸收[21]。由于其特殊的結構，金海蓉[22]采用了薄膜分散法制備了白藜蘆醇脂質體凝膠用于治療銀屑病，其處方量為大豆磷脂∶膽固醇∶白藜蘆醇質量比為20∶4∶5，通過Franze擴散池比較白藜蘆醇脂質體凝膠白藜蘆醇凝膠的經皮滲透量，體外實驗表明與白藜蘆醇凝膠相比，白藜蘆醇脂質體凝膠的累計透過量和皮膚中的蓄積量均有顯著提高。陳積[23]采用了乙醇注入法制備了復方莪術油脂質體(ZTOC-LG)用于治療銀屑病，采用正交實驗優化得出大豆卵磷脂4 mg/ml，SPC與CH的比為3∶1，莪術油藥脂比為1∶9，維A酸藥脂比為1∶70。得出莪術油包封率為(64.63±1.00)%，莪術油載藥量為(9.09±0.14)%；維A酸的包封率為(90.33 ±0.72)%，維A酸載藥量為(1.43±0.02)%。ZTOC-LG 能顯著促進小鼠尾部鱗片表皮的分化(P<0.01)，且 ZTOC-LG 對小鼠銀屑病模型的治療作用具有明顯的劑量依賴性。

3.3 醇質體 醇質體是由磷脂、高濃度醇、水構成的新型載藥體系，其中醇能使醇質體流動性增強，磷脂能使醇質體更易穿過皮膚角質層[24]；與脂質體比較，醇質體流動性更好、粒徑更小、Zeta電位更低、穩定性更高、包封率更高。醇質體的制備方法簡單，常用的方法有注入法、注入-超聲結合法、薄膜分散法、pH梯度法。醇質體經皮滲透速率、藥物經皮滲透累積量、藥物在皮膚中滯留量較其他劑型顯著提高。Zhang等[25]比較了補骨脂脂質體與醇質體治療銀屑病的效果，用體外實驗表明，補骨脂醇質體有較強的靶向性，補骨脂醇質體的皮膚滯留量是補骨脂質體的2.15倍。

3.4 傳遞體 1992年，Cevc 首次提出了傳遞體(Tansferosomes)的概念[26]。其基本特征就是在脂質體中添加了表面活性劑如膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、司盤或者吐溫等，表面活性劑的加入可以起到邊緣活性劑(Edge activator)的作用，能夠增加脂質體的變形性，通過孔徑為載體十分之一的孔道。傳遞體也被稱為柔性脂質體(Elastic liposomes)或超級變形脂質體。曾燦麗[27]制備了鹽酸去氫駱駝蓬生物堿傳遞體用于銀屑病的治療，研究表明，鹽酸去氫駱駝蓬生物堿傳遞體有高效的透皮效果，可顯著抑制陰道上皮基底細胞的有絲分裂，達到改善銀屑病炎癥的效果。Eline等[28]采用了溶劑蒸發法制備了RNA 干擾素傳遞體用來驗證其對銀屑病的治療。在銀屑病患者知情同意下，取銀屑病患者皮損處皮膚，將用藥物處理過后的皮膚與未處理的皮膚進行活檢對比，RNA 干擾素傳遞體可以有效地改善銀屑病的病理狀況。

3.5 固體脂質納米粒 自20世紀90年代初，固體脂質納米粒(Solid lipid nanopartieles，SLN)開始發展，它是一種新型膠體給藥系統，也被稱為“第一代脂質納米顆粒”[29]。固體脂質納米粒系指由熔點較高的脂質材料和表面活性劑等制成骨架材料，將模型藥物內嵌于納米粒中或吸附于表面，粒徑約為50～100 nm的固體膠粒給藥系統[30]。通過體外(Franz擴散池研究其表皮滲透性以及對HaCaT細胞的抗增殖作用)和體內連續性試驗，測定其抗銀屑病的潛能。研究結果表明，CT-BD-SLNs凝膠在體內外均有較高的抗銀屑病作用。

4 小結與展望

銀屑病是皮膚科重點研究疾病之一，局部治療為其主要治療方式。銀屑病皮膚靶部位為表皮層和真皮層。傳統的外用制劑無法克服銀屑病患者角質層增厚的障礙。納米新劑型因其獨特的優勢近年來在國內外取得了明顯的成就，一些納米載體治療銀屑病已取得了專利[30]。故可使用納米載體利用其自身理化性質，克服角質層異常層厚，使其更多的滯留到皮膚表皮層和真皮，增加藥物的透過率，從而提高療效。

目前國內關于中藥納米新劑型治療銀屑病的報道較少，本文主要從銀屑病的發病機制、治療方式以及納米載體透皮給藥治療銀屑病的應用三個方面進行綜述，為納米載體經皮給藥治療銀屑病提供參考。納米載體新劑型治療銀屑病涉及多個學科、藥劑學科、醫學、材料學科、生物學等，科學合理的使用納米新劑型載體治療銀屑病，使其安全、快速、有效透過皮膚屏障,增加藥物的滲透量、提高藥物生物利用度、增效減毒，進而更好發揮藥效。