首發(fā)未服藥精神分裂癥患者的外周血C反應(yīng)蛋白水平、認(rèn)知功能及其相關(guān)性

王川 ，李美娟 ，楊樹(shù) ，王志慧 ，李潔

1 天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070；2 天津市安定醫(yī)院

精神分裂癥是精神科常見(jiàn)的一種病因未明的精神疾病，認(rèn)知功能障礙作為核心癥狀之一，對(duì)患者的功能康復(fù)和社會(huì)回歸有重要意義。有研究［1］表明，免疫異常在精神分裂癥的病理生理機(jī)制上發(fā)揮著重要作用。外周血C-反應(yīng)蛋白（CRP）是一種敏感的炎癥標(biāo)記物［2］。有研究［3］報(bào)道，急性期精神分裂癥患者外周血CRP 水平較正常人升高。亦有研究［4］顯示，外周血CRP 水平與精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙密切關(guān)系。絕大多數(shù)研究顯示，具有更高CRP 水平的精神分裂癥患者認(rèn)知功能更差。然而，大部分研究沒(méi)有考慮到抗精神病藥物對(duì)患者CRP 水平的影響，選取樣本多為慢性精神分裂癥患者，對(duì)于首發(fā)且未服用藥物的精神分裂癥患者外周血CRP 水平與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系研究較少。本研究觀察了首發(fā)未服藥精神分裂癥患者外周血CRP 水平、認(rèn)知功能，分析其相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2017 年 11 月—2019 年 10 月天津市安定醫(yī)院收治的首發(fā)精神分裂癥患者98例，記為觀察組。觀察組患者均符合《美國(guó)精神疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版（DSM-5）關(guān)于精神分裂癥或者精神分裂樣障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且尚未服用抗精神病藥物。98 例患者中，男 32 例、女 66 例，平均年齡（38.17 ± 11.62）歲，平均病程［24.5（5.0，61.5）］個(gè)月，平均受教育年限（12.41±3.67）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65 歲；②首次發(fā)病且未服用過(guò)抗精神病藥物進(jìn)行治療，或既往接受間斷治療，累計(jì)時(shí)長(zhǎng)不超過(guò)2周，且入組前半年未使用過(guò)抗精神病藥物，無(wú)病程時(shí)限限制；③患者及其監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情，并同意參與，共同簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①目前或者既往患有除精神分裂癥譜系以外的符合DSM-5的其他精神疾病診斷者；②有嚴(yán)重的軀體疾病，包括未控制的高血壓、嚴(yán)重的心血管、腦血管、肺部疾病、甲狀腺疾病等；③存在自殺或自殘的危險(xiǎn)，或其他相應(yīng)特征；④近1個(gè)月內(nèi)有過(guò)物質(zhì)濫用，如酒精、毒品；⑤妊娠期、哺乳期婦女，或者育齡期婦女試驗(yàn)前血和/或尿液中人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢查結(jié)果陽(yáng)性者。根據(jù)2005年中國(guó)人口普查情況，將MATCS共識(shí)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)（MCCB）應(yīng)用于具有代表性的社區(qū)樣本，共獲得國(guó)內(nèi)6個(gè)城市656名健康志愿者的規(guī)范性數(shù)據(jù)，記為常模組。本研究經(jīng)天津市安定醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，審批號(hào)為（2017）倫快審科（2017-03）。

1.2 首發(fā)未服藥精神分裂癥患者外周血CRP 檢測(cè)及分組 清晨采集患者肘靜脈血2 mL，分離后取血漿，采用膠乳免疫比濁法檢測(cè)外周血CRP。參考國(guó)際常用分界標(biāo)準(zhǔn)［5］，將患者 CRP 水平以 3 mg/L 作為分界值，定義＜3 mg/L 者為正常 CRP 組，≥3 mg/L 者為高CRP組。

1.3 各組認(rèn)知功能評(píng)分 采用連線測(cè)驗(yàn)（TMT）、符號(hào)編碼（BACS）、霍普金斯詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（HVLT）、簡(jiǎn)易視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)（BVMT）、持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)（CPT）對(duì)各組進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分，并將結(jié)果輸入MCCB 評(píng)分軟件，矯正性別、年齡、受教育年限等因素。所有評(píng)估均由2 名固定的主治及以上職稱醫(yī)師完成評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈正態(tài)分布時(shí)以表示，比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料呈非正態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，比較用秩和檢驗(yàn)。以年齡、病程作為控制變量，對(duì)首發(fā)未服藥精神分裂癥患者外周血CRP水平與認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行偏相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

98 例首發(fā)未服藥精神分裂癥患者的外周血CRP 水平為［0.88（0.38，2.01）］mg/L，其中正常CRP組77例、高CRP組21例。

2.1 觀察組、常模組認(rèn)知功能評(píng)分比較 觀察組TMT、BACS、HVLT、BVMT、CPT 評(píng)分分別為（40.16± 12.02）分、（41.12 ± 9.14）分、（42.46 ± 10.41）分、（43.63 ± 11.84）分、（40.59 ± 9.34）分，常模組TMT、BACS、HVLT、BVMT、CPT 評(píng)分分別為（50.01± 10.01）分、（50.00 ± 10.00）分、（49.97 ± 10.02）分、（50.01± 10.00）分、（50.02± 10.00）分，兩組相比，P均＜0.05。

2.2 正常CRP 組、高CRP 組認(rèn)知功能評(píng)分比較正常 CRP 組TMT、BACS、HVLT、BVMT、CPT 評(píng)分分別為（41.09 ± 12.01）分、（41.58 ± 9.11）分、（42.79± 10.41）分、（43.63 ± 12.09）分、（41.95 ± 8.80）分，高 CRP 組 TMT、BACS、HVLT、BVMT、CPT 評(píng)分分別為（36.65 ± 11.77）分、（39.41 ± 9.34）分、（41.24 ±10.66）分、（43.59 ± 11.19）分、（35.14 ± 9.76）分，其中兩組CPT評(píng)分相比，P＜0.05。

2.3 首發(fā)未服藥精神分裂癥患者外周血CRP 水平與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性 以年齡、病程和PANSS總分作為控制變量，對(duì)首發(fā)未服藥精神分裂癥患者外周血CRP 水平與認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果顯示外周血CRP 水平與首發(fā)未服藥精神分裂癥患者 CPT 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=?0.290，P＜0.05），與TMT、BACS、HVLT、BVMT 無(wú)關(guān)（r分別為?0.230、?0.199、?0.101、?0.013，P均＞0.05）。

3 討論

認(rèn)知功能損害是引起精神分裂癥患者出現(xiàn)功能缺陷的重要原因［7］，然而認(rèn)知功能損害的發(fā)生機(jī)制仍未闡明。研究［8-9］顯示，非典型抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，使得患者在陽(yáng)性癥狀得到治療的同時(shí)，避免了嚴(yán)重的錐體外系不良反應(yīng)，提高了患者的生活質(zhì)量，但對(duì)患者認(rèn)知功能損害的改善作用十分有限。近年來(lái)，精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害的治療成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)之一，亟需了解認(rèn)知功能損害癥狀的發(fā)生原因、病理機(jī)制及相關(guān)因素。目前有觀點(diǎn)［10］認(rèn)為，精神分裂癥的發(fā)生與患者的免疫異常存在關(guān)聯(lián)，但對(duì)于精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害與炎癥因子的相關(guān)性研究較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)未服藥精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損嚴(yán)重，顯著低于中國(guó)常模，CRP水平與認(rèn)知功能中注意、警覺(jué)維度（CPT 測(cè)驗(yàn)相關(guān)維度）存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。有研究［11-12］表明，CRP 水平和精神分裂癥的癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)，CRP 在急性精神病發(fā)作期間水平升高，并且更高CRP 水平與精神病的嚴(yán)重程度升高有關(guān)。同時(shí)也有研究［13-14］認(rèn)為，精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害與其病程及年齡存在相關(guān)性，病程越長(zhǎng)、發(fā)病年齡越小，則患者認(rèn)知水平越差。故我們?cè)谶M(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)排除了病程及患者年齡對(duì)認(rèn)知功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)首發(fā)未服藥精神分裂癥患者外周血CRP 水平與認(rèn)知功能中注意、警覺(jué)維度存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。分析認(rèn)為，這可能與首發(fā)未服藥精神分裂癥患者的免疫異常有關(guān)，CRP水平越高，認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重。在急性和穩(wěn)定狀態(tài)下的精神分裂癥患者中，CRP 異常與一系列認(rèn)知功能受損有關(guān)。既往研究［5］發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者CRP 水平異常與一般智力、抽象推理、記憶、工作記憶、語(yǔ)義記憶、學(xué)習(xí)能力、注意力、思維靈活性和反應(yīng)速度以及全局認(rèn)知能力的認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)。有研究［15-16］表明，CRP 水平與語(yǔ)言學(xué)習(xí)和記憶的認(rèn)知表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)。有研究［17-18］認(rèn)為，CRP 可能與精神分裂癥的發(fā)生有關(guān)，與認(rèn)知功能損害有關(guān)。然而另有一些研究［19］表明，CRP水平與認(rèn)知功能沒(méi)有明顯相關(guān)性。目前尚無(wú)一致性結(jié)果，這與不同研究納入的患者疾病狀態(tài)不同、使用的認(rèn)知評(píng)估工具不同有一定關(guān)系，需要更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟M(jìn)一步的探索二者之間的關(guān)聯(lián)。為了進(jìn)一步探索高炎癥反應(yīng)對(duì)認(rèn)知的影響，本研究依據(jù)患者的CRP 水平進(jìn)行分組，分別對(duì)兩組患者的CRP 水平與認(rèn)知功能進(jìn)行比較及偏相關(guān)分析，結(jié)果表明正常CRP 組和高CRP 組的注意、警覺(jué)維度存在差異，其中CRP 水平與CPT 之間呈負(fù)相關(guān)，即CRP 值越高，認(rèn)知功能中注意和警覺(jué)相關(guān)方面評(píng)分越低，認(rèn)知損害越為嚴(yán)重。

綜上所述，首發(fā)未服藥精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能受損，其外周血CRP 水平與認(rèn)知功能中的注意、警覺(jué)維度存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。本研究使用首發(fā)精神分裂癥且未用藥患者作為樣本，免除了藥物對(duì)CRP 的影響，選用了MCCB 作為認(rèn)知測(cè)試工具，較為全面的評(píng)估了患者的認(rèn)知功能，闡述了精神分裂癥患者認(rèn)知功能與CRP 的關(guān)聯(lián)，此類研究資料在國(guó)內(nèi)外較為缺乏，可以為臨床研究提供一定的數(shù)據(jù)資料。當(dāng)然，本研究還存在一些不足之處，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)化診斷分類的基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，在不同疾病狀態(tài)人群中進(jìn)行重復(fù)的研究，如急性期、穩(wěn)定期或者康復(fù)期患者，以進(jìn)一步明確精神分裂癥患者外周血C 反應(yīng)蛋白與認(rèn)知功能的相關(guān)性，從而為精神分裂癥的診療提供一個(gè)新的方向。