1例POEMS綜合征合并干燥綜合征的診斷及治療

孫雪茜，鄒曉軍，付冰冰，孫曉鵬

佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江佳木斯154000

POEMS 綜合征是由漿細胞異常增殖引起的多系統損害，主要臨床表現為多發性周圍神經病變、內臟腫大、內分泌疾病、M 蛋白和皮膚改變［1］。干燥綜合征是一種系統性自身免疫性疾病，典型癥狀是口、眼干燥，也可累及腺體外的其他組織器官如肺、腎、肝、神經、關節、皮膚等，導致多種不同的臨床表現，臨床上極易誤診［2-4］。POEMS 綜合征和干燥綜合征互為對方的鑒別診斷項目，兩者關系密切。目前有關POEMS 綜合征合并干燥綜合征的報道罕見。2020 年 7 月，我們治療了 1 例 POEMS 綜合征合并干燥綜合征的患者，現就其臨床資料進行分析，以探討POEMS 綜合征合并干燥綜合征的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

1.1 基本資料及主訴 患者女，64 歲，于2020 年7月28 日因“間歇性發熱9 年伴皮膚變黑，加重喘憋1個月”入院治療。患者為中老年婦女，起病緩慢，病程長。患者9 年前無明顯誘因出現高熱，最高體溫可達40 ℃，口服退熱藥后溫度可降至正常，熱退時伴大汗，熱退后周身皮膚表面有皮屑大片狀脫落，繼而出現皮膚發黑、發硬伴瘙癢，患者于外院治療，未明顯緩解。1 個月前患者無明顯誘因再次出現高熱，體溫高達40 ℃，上述癥狀加重，伴皮膚表面硬化、瘙癢明顯，口干、眼干，面部出現少量散在瘀斑樣皮疹，同時患者感覺憋喘，夜間平躺時明顯，無咳嗽、咳痰，無脫發，無雷諾現象，門診以“結締組織病”收入風濕免疫科。患者近1 個月來，精神欠佳，睡眠差，食欲明顯下降，尿頻，夜間每半小時1次，每次尿量少，口服沙星類藥物可緩解，體質量減輕，自訴時有雙手及雙腳麻木感。

1.2 既往史 否認高血壓、冠心病、糖尿病病史，曾因血小板減少口服利可君，20 年前有左膝關節手術史，30 年前有節育手術史，有輸血史、氨曲南藥物過敏史，否認肝炎、結核等傳染病病史。

1.3 入院查體 體溫36.7 ℃，脈搏96 次/分，呼吸頻率24 次/分，血壓90/60 mmHg。神志清醒，呼吸平穩，對答切題，口齒清晰，查體合作。面部可見數個淤點，壓之褪色，無疼痛。多數牙齒脫落，余牙根發黑，舌體干燥，舌苔減少。全身皮膚顏色發黑、硬化，表面有鱗屑狀皮損，蛻皮，以四肢伸面、頸前頸后及胸腹部為著，頸部、雙側腹股溝可觸及淋巴結腫大，大小約為2 cm×2 cm，有輕度壓痛，質軟，活動尚可，頸部柔軟，無頸靜脈充盈，無甲狀腺腫大。胸部呈桶狀，肋間間隙增寬，雙肺叩診音清，呼吸音粗，吸氣末可聞濕啰音，未聞喘鳴聲，心臟邊界叩診不大，節律均勻，心音低鈍，心尖區可聽到收縮期雜音。腹部平坦，無腹部壓痛，無腹部反跳痛，肝臟未觸及，脾臟肋下及邊，頸靜脈回流征陰性。脊柱正常，活動正常，四肢發育正常，雙手指間關節腫脹，無壓痛，活動受限，左指末節指間關節彎曲，雙下肢無水腫。雙上肢肌力5級，雙下肢肌力接近4級。

1.4 輔助檢查 ①常規化驗指標檢查：白細胞6.13×109/L，中性粒細胞百分比90.20%，紅細胞3.19×1012/L，血紅蛋白77.00 g/L，血小板820×109/L，尿蛋白陽性，天門冬氫氨基轉移酶100 U/L，r-谷氨酸轉肽酶53 U/L，白蛋白25.2 g/L，尿素1.82 mmol/L，肌酐125.2 μmol/L，鉀3.26 mmol/L，鈉132.0 mmol/L，鈣1.74 mmol/L，磷1.87 mmol/L。②常規凝血試驗：凝血酶時間27.5 s，纖維蛋白原1.79 g/L，D二聚體4.23 mg/L。③免疫相關指標檢測：抗核抗體陽性1：100（顆粒型），抗雙鏈DNA抗體陰性，天然SS-A抗原強陽性，補體C3 0.42 g/L，補體C4 15.20 mg/dL，免疫球蛋白G 35.80 g/L，血清M 蛋白產生。④內分泌相關指標檢測：三碘甲狀腺原氨酸0.85 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸1.64 pmo1/L。⑤紅細胞沉降率檢測：紅細胞沉降率100 mm/h。⑥淋巴結檢查：左側腹股溝淋巴結穿刺符合淋巴細胞反應性增生。⑦其他輔助檢查：雙肺炎癥，雙肺多發結節影，左肺下葉鈣化，心包積液，右心大，三尖瓣重度反流，肺動脈高壓，左室舒張功能欠佳，心包腔少量積液，肝光點粗多、脂肪性變，膽囊壁水腫，膽囊炎并附壁膽固醇結晶，胰腺回聲粗，脾大，左眼淚液分泌2 mm/5 min，右眼淚液分泌3 mm/5 min，唾液流率1.5 mL/15 min。

1.5 臨床診斷 POEMS 綜合征合并干燥綜合征、慢性腎功能不全離子紊亂、低蛋白血癥、雙肺炎癥、心包積液、肺動脈高壓。

1.6 治療方法及結果 注射用甲潑尼龍60 mg，每日一次，靜脈滴注；注射用頭孢西酮鈉1.0 g，每12小時一次，靜脈滴注，抗炎；人血白蛋白5 g，每日一次，靜脈滴注，補充蛋白；奧美拉唑40 mg，每日一次，靜脈滴注，保護胃黏膜；迪巧600 mg，每日一次，嚼服；阿法骨化醇0.5 μg，每日一次，口服；茴三硫1片，每日三次，口服，緩解口干；氫氯噻嗪、螺內酯各一片，口服，間斷利尿；枸櫞酸鉀顆粒2 g，每日三次，口服，糾正低鉀。患者住院治療17 天后癥狀好轉，現出院隨訪中。

2 討論

根據2002 年的干燥綜合征國際分類標準，患者有明顯的眼干、口干癥狀，支持干燥征的診斷，同時患者還有天然SS-A 抗原陽性表現，應該考慮該患者為干燥綜合征，患者的淋巴結增大，周圍神經癥狀均可用干燥綜合征解釋。但是，隨著患者病情的不斷進展，實驗檢查的不斷完善，M蛋白試驗檢查結果的出現，我們發現POEMS綜合征的診斷亦可成立。干燥綜合征患者可以出現相對良性的M 蛋白，通過相關文獻查閱我們發現，干燥綜合征患者和系統性紅斑狼瘡患者均可出現M 蛋白，并可多年持續良性病程，但該患者多處淋巴結腫大、脾大、心包積液，并逐漸出現心功能不全等表現，以及周圍神經病的癥狀，我們認為以POEMS 綜合征來解釋更為確切。查閱干燥綜合征分類標準中的附注：需要除外頭面部放療史，丙肝病毒感染，艾滋病、淋巴瘤、結節病、移植抗宿主病及抗乙酰膽堿藥的應用，本例應歸屬此類情況。

POEMS 綜合征是一種以多發性神經病變、器官肥大、內分泌病、M 蛋白和皮膚變化為特征的綜合征。目前，它被認為是一種罕見的副腫瘤綜合征，是由漿細胞潛在的異常增殖形成的，其機制尚不清楚［5］。日本學者 CROW 于 1956 年首先描述，1969年FUKASE 將其作為一個獨立綜合征提出，1980年 BARDWICK 等 提 出 用 POEMS（polyneuropathy，organomegaly，endocrinopathy，M protein，and skin changes）描述該綜合癥，此后該名稱被廣泛接受。多神經病變（Polyneuropathy，P）：半數患者因此而首診，半數患者因此而長期臥床。神經病變累及特點為先感覺，后運動，對稱性由遠向近進行性加重；通常不全累及顱神經及自主神經，近半數存在視盤水腫，可有腦脊液檢查異常—壓力增高，蛋白細胞分離（蛋白＞45 mg/dL，細胞數正常）。臟器腫大（Organo?megaly，O）：美國梅爾醫學中心報道，肝臟、脾臟、淋巴結腫大均各占25%。國內報道，肝臟、脾臟、淋巴結腫大分別占72%、88%、63%。與日本相似，肝穿刺活檢為反應性改變，淋巴結活檢為Castleman 病或反應性增生。內分泌功能異常（Endocrinopathy，E）：性腺功能減低最常見，男性常表現為勃起障礙（70%以上）和男性乳房女性化（約10%），女性通常表現為月經稀少或停經、泌乳。甲狀腺功能減低和糖尿病較常見。腎上腺功能減低約占15%，其他有甲狀旁腺功能減退、高泌乳素血癥等。M 蛋白（Monoclonal protein，M）：70%患者有血清M 蛋白陽性。M 蛋白水平不高，平均僅為1.1 g/dL。大多數M 蛋白輕鏈為λ型，重鏈為IgA、IgG，極少數重鏈為IgM。皮膚異常（Skin change，S）：色素沉著、多毛、硬化最常見。

國內于1986 年報道首例POEMS 綜合征。2003年在日本的調查顯示，POEMS發病率約為0.3/萬［6］。2017 年，DISPENZIERI［7］提出了最新 POEMS 的診斷標準：包括2 個強制性標準、3 個一級標準和6 個二級標準。強制性標準：①多發性周圍神經病變（脫髓鞘是典型的病變）；②單克隆漿細胞增殖性疾病（幾乎所有λ 鏈）。一級標準：①Castleman 病；②硬化性骨破壞；③血管內皮細胞生長因子的增加。二級標準：①器官腫大（腫大的肝、脾、淋巴結病）；②血管外部容量超負荷（水腫、胸腔積液或腹水）；③內分泌疾病（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺、胰腺）；④皮膚變化（色素沉著、多毛、腎小球血管瘤、充血、手足發紺、面部發紅、指甲變白）；⑤視乳頭水腫；⑥血小板增多/紅細胞增多。如需確定診斷，應同時滿足兩個強制性標準、至少一個一級標準和至少一個二級標準。POMES 患者還可以出現以下病變：①骨改變：97%可存在骨硬化性改變，其中約半數患者合并存在溶骨性改變，單純溶骨性改變罕見。孤立性骨病灶可見于45%的患者，常見受累部位包括骨盆、脊柱、肋骨及肢體骨，但骨骼疼痛、病理性骨折及高鈣血癥罕見。②Castleman 病：又稱巨大淋巴結增生或血管濾泡性淋巴結增生，與POEMS綜合征密切相關，二者常伴發。國內學者總結99 例POEMS 綜合征，其中43 例行淋巴結活檢的患者被診斷為Castle?man 病［8］。③心血管病變：動靜脈血栓均可發生，可出現壞疽、缺血、心梗、脾梗、腦梗或Budd-Chiari 綜合征，心肌病變和充血性心力衰竭亦可出現。④血管外水負荷增多：約半數患者可見肢體水腫、腹腔積液、胸腔積液。⑤肺部病變：主要表現為肺動脈高壓，可達25%。⑥腎臟病變：腎功能不全在POEMS綜合征中較為少見，具體機制仍不清楚，POEMS 綜合征患者的腎臟組織學表現多樣，主要累及腎小球，以膜增生性病變和內皮損傷最常見［9-10］。

POEMS 綜合征的治療方法包括：①對癥輔助治療：神經病變患者可給予神經營養治療。對有漿膜積液和水腫的患者，應采取胸腹腔穿刺、利尿、糾正低蛋白等治療。支持性治療還包括物理治療、康復鍛煉等。②局部放射治療：放療可顯著改善孤立性骨病患者的臨床癥狀［11］。③免疫抑制劑：為治療漿細胞疾病主要手段，和糖皮質激素聯合治療有效。④化療方案：POEMS 綜合征的化療方案有MP、VAD、CHOP 等，部分學者還使用CTX、硫唑嘌呤、環孢霉素A 等，激素聯合美法倫的有效率為40%。⑤大劑量化療聯合造血干細胞移植（ASCT）：有報道稱ASCT 能明顯緩解 POEMS 綜合征患者的癥狀［12］，復發率低，但費用高，且植入綜合征、移植相關死亡率高。⑥丙種球蛋白。⑦中醫中藥：活血化瘀、補腎健脾等中藥。POEMS 綜合征的預后與轉歸存在很大的個體差別，5 年生存率為60%，中位生存期為165個月，最終死因通常包括心臟衰竭、呼吸衰竭、腎臟衰竭、感染和進行性加重的惡病質。

干燥綜合征和POEMS 綜合征互為對方的鑒別診斷項目，兩者關系密切，在本研究中尤為突出。本例患者符合干燥綜合征的診斷標準，隨著疾病的發展以及檢查的完善，POEMS 綜合征的診斷我們亦應考慮。我們可以把干燥綜合征作為階段性診斷，而POEMS 綜合征作為現階段診斷。但兩種疾病的發生、轉化、演變過程到目前為止國內外仍未有文獻提供相應報道。值得我們考慮的是，該患者整個病程都存在POEMS綜合征？還是起病為干燥綜合征，隨著患者免疫系統紊亂的進一步異常，轉化為POEMS綜合征？從臨床特征看，本例患者干燥綜合征的診斷是成立的，文獻檢索未發現干燥綜合征轉歸為POEMS 綜合征的報道，但該病是一種良性淋巴增殖性疾病，在疾病的某階段發生漿細胞由分泌多克隆球蛋白向分泌單克隆球蛋白轉化的可能存在，甚至可能發生血液系統惡性腫瘤，需引起重視。

綜上所述，POEMS 綜合征合并干燥綜合征臨床罕見，診斷需結合臨床表現及實驗室檢查、影像學檢查結果，治療措施以激素免疫抑制劑、抗炎、對癥治療為主。干燥綜合征有演變為POEMS 綜合征的可能，需引起重視。同時，POEMS 綜合征的臨床表現復雜，首發癥狀各不相同［13-15］，盡管診斷標準日趨完善，提高了診斷的特異性和敏感性，但由于這種疾病臨床罕見，病變范圍廣泛，可以累及全身多個系統，患者經常可能被誤診為其他疾病而延誤本病的治療［16-17］。因此，對于 POEMS 綜合征疑似患者需進行全面系統的問診、檢查及細致的鑒別診斷。有多系統損害的患者，更要進行全面的多系統、多學科相配合的相關檢查，及早對患者病情作出正確的診斷并予以治療。總之，POEMS 綜合征診治的關鍵是準確識別、快速診斷、早期干預、系統治療，緩解癥狀，改善預后。