1 例MRI陰性額葉癲癇患兒及其父母的基因檢測結果和治療分析

武銀銀，張利亞，湯光明，張丹丹，過玥，黃雅青，戈東輝，丁彤，李莉

蘇州大學附屬兒童醫院，江蘇蘇州215003

額葉癲癇是指起源于額葉的具有單純部分性發作、復雜部分性發作以及繼發性全身性發作或混合性發作特征的癲癇，在部分性癲癇中約占20%～30%，是發病率僅次于顳葉癲癇的最常見局灶性癲癇之一，也是兒童期最常見的癲癇之一［1］。顱腦磁共振（MRI）檢查有助于額葉癲癇的診斷，但部分額葉癲癇患者在顱腦MRI 檢查時不能發現致癇病變，稱為MRI 陰性額葉癲癇［2］。煙堿型膽堿能受體（nAchR）由不同的亞單位構成，其中膽堿能受體α4亞單位（CHRNA4）在人的中樞神經系統分布最為廣泛，在突觸的快速信號轉導過程中發揮作用，CHR?NA4 基因突變可導致受體釋放的鈣離子異常，使得突觸前釋放的皮質γ氨基丁酸（GABA）減少，進而促進癲癇發作。研究［3］顯示，當CHRNA4 基因敲除或低表達時，小鼠會表現出較高基線水平的行為改變。KCNQ2基因位于20q13.33，與CHRNA4基因相鄰，編碼電壓門控鉀離子通道，主要在大腦中表達［4］。目前關于 KCNQ2、CHRNA4 基因突變所致癲癇文獻報道相對較多，而關于KCNQ2、CHRNA4 等基因缺失致癲癇的報道很少。本研究回顧性分析了1 例MRI 陰性額葉癲癇患兒及其父母的基因檢測結果和治療方法，現將結果報告如下。

1 資料分析

患兒，女，3 個月 14 天，2020 年 6 月 21 日因“4 天內無熱抽搐6 次”于蘇州大學附屬兒童醫院住院治療?；純撼榇で盁o明顯誘因，抽搐時表現為雙眼右斜凝視，頭頸右偏，雙側肢體抖動、以右側為著，面色蒼白，口唇稍紫，有流涎，呼之不應，持續約1 min 后自行緩解，抽搐時間多不固定，日間及夜間均有發作。在南通如皋博愛醫院就診查頭顱CT無異常，腦電圖示異常腦電圖，診斷為“癲癇？心肌損害、維生素 A 缺乏”，予 ATP、輔酶 A 補液，仍時有抽搐，轉入蘇州大學附屬兒童醫院進一步診治?；純喝朐翰轶w顯示，體溫36.9 ℃，脈搏120 次/分，呼吸30 次/分，體質量6 kg，經皮氧飽和度99%。神清，精神可，全身皮膚黏膜完整，未見牛奶咖啡斑，咽不紅，呼吸平，雙肺呼吸音清，心律齊，心音有力，心前區可及收縮期雜音，腹軟，四肢末梢暖，病理征陰性?；純篏1P1，足月剖宮產，否認產傷、窒息史，母孕期體健，2 個月會抬頭，3 個月抬頭穩，家族史無特殊。輔助檢查結果顯示：肌酸激酶同工酶8 ng/mL，肌鈣蛋白T 32.98 pg/mL，肌酸激酶752.6 U/L，ALT 48.6 U/L，AST 84.3 U/L，血氣分析、微量元素、血氨、血尿遺傳代謝篩查、銅藍蛋白均無異常。患兒頭顱MRI 檢查未見異常。心電圖檢查示竇性心律，心臟彩超示房間隔缺損；腦電圖結果顯示：清醒狀態下雙側大腦半球見中波幅的4～6 Hz 中波幅θ 波，左右基本對稱，調節調幅欠佳；睡眠周期不明顯，見紡錘波、頂尖波，思睡后期見陣發性中-高波幅4～6 Hz θ 節律發放，中央頂區顯著。腦電圖檢測期間捕獲一次臨床發作，表現為頭向右側偏斜，左上肢上舉，右上肢僵直，雙下肢節律性抽動，同期腦電圖示左側額部起源的高波幅6～12 Hz 尖波快節律發放，并迅速泛化至左側半球，繼而波幅漸高，頻率減慢，出現慢波成分，呈全導極高波幅3 Hz 左右棘慢波發放，持續數秒后全導高波幅慢波發放，左額為主，肌電檢測示雙上肢肌電持續增強，下肢肌電節律性菱形爆發，右側肢體顯著，發作期間腦電圖示額、中央、顳部散在低中波幅8～10 Hz 尖波發放。結合臨床表現及輔助檢查結果，考慮患兒為MRI陰性額葉癲癇。

經患兒家長同意知情后，取患兒及其父母外周血進行Trio-全外顯子組基因測序，結果顯示：患兒20 號染色體長臂檢測到雜合缺失（chr20：61，886，324～62，965，020），患兒父母該基因組區域未見異常，提示該缺失為新生突變。患兒該雜合缺損區覆蓋多個人類在線孟德爾遺傳數據庫（OMIM）基因，包含KCNQ2 基因、CHRNA4 基因等，屬于致病性變異。根據患兒發作表現、腦電圖特點等相關檢查結果，明確診斷為KCNQ2 基因、CHRNA4 基因缺失所致MRI陰性額葉癲癇。

患兒明確診斷后，給予對癥治療：苯巴比妥15 mg，每12 h 1 次；奧卡西平口服液30 mg，每日2 次，逐漸加量。治療當天起患兒再無癲癇發作，后遵醫囑出院。出院時奧卡西平加量至早60 mg、晚30 mg，患兒生命體征平穩。出院2 周復診時，奧卡西平加量至早90 mg、晚60 mg。出院5周復診時，奧卡西平加量至早90 mg、晚90 mg，苯巴比妥減量為15 mg，晚間口服1 次?；純撼鲈汉笾两駸o發作，目前5 月余，可扶坐、能認生，生長發育尚可。

2 討論

目前對額葉癲癇的研究主要集中于大腦膽堿能系統的功能研究，但最新的研究［1］表明額葉癲癇與基因易患性密切相關。有研究［5］發現，部分額葉癲癇患兒有家族遺傳性，其臨床表現為夜間陣發的多動或強直發作，因此稱這部分額葉癲癇為常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇（ADNFLE）。而對于沒有家族遺傳性卻有相同臨床表現的這部分額葉癲癇稱為夜間額葉癲癇（NFLE）［6］。本例患兒以反復抽搐為主要表現，患兒發作癥狀具有重復性、刻板性、短暫性，但頭顱核磁癲癇序列未見異常，經臨床系列檢查及基因檢測后，最終明確診斷為額葉癲癇，給予奧卡西平及苯巴比妥治療后癥狀顯著改善。

對于額葉癲癇，目前報道有6 種不同的基因突變 致 病 ，分 別 為 CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNT1、DEPDC5 和CRH。所有的突變都增加了對乙酰膽堿（ACh）的敏感性，進而顯著增強皮質γ 氨基丁酸（GABA）的傳遞，并通過抑制性同步化進一步促進癲癇發生。然而，由于額葉癲癇遺傳異質性高，只有約10%～15%的患者基因中發現CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNT1 和 CRH 等 基 因 的 突變［7］。到目前為止，已發現在CHRNA4 基因中有5種氨基酸突變，其中四種為錯義突變，包括S248F［8］、S252L［9］、T265I［10］和 R308H［11］，一 種 為 插 入 突 變263insL［12］。有 CHRNA4 基因突變的患者癲癇發作主要在入睡后幾小時及晨起時，臨床表現形式可為夜間突然睜眼、坐起、復雜和刻板的多動或強直發作［10］。有研究［13］報道，CHRNA4 基因突變可能是陣發性運動發育性運動障礙、遺傳性癲癇及熱性驚厥附加癥、代謝紊亂綜合征的致病基因。但在針對于中國額葉癲癇患者的CHRNA4 基因檢測中并未發現上述致病性氨基酸突變，可能是由于CHRNA4 基因突變與人種不同有關［14］。

CHRNA4基因位于20q13.3，長約17 kb，共包含6 個外顯子［15］。CHRNA4 編碼煙堿型乙酰膽堿受體的α4 亞基，屬于配體門控型離子通道家族，在突觸的快速信號轉導過程中發揮作用。CHRNA4基因突變可導致受體釋放的鈣離子異常，使得突觸前釋放的 GABA 減少，進而促進癲癇發作［16］。KCNQ2 基因位于20q13.3，與CHRNA4 基因相鄰，此基因編碼電壓門控鉀通道亞基［17］。目前關于KCNQ2、CHRNA4基因突變所致癲癇文獻報道相對較多，而關于KC?NQ2、CHRNA4 等基因缺失的報道很少。FRANCH?ETTE等［18］曾在2013年報道了3個不相關的患者，他們的KCNQ2和CHRNA4基因缺失，表現為需要抗癲癇藥物（AEDs）治療的新生兒癲癇發作和不同程度的發育遲緩，其表型不同與典型良性家族性新生兒癲癇發作（BFNS），后者可不需要藥物治療。有報道［19］顯示，在20q13.33 上的微缺失（包括KCNQ2 和CHRNA4）的表型與僅具有KCNQ2 缺失且無常染色體顯性前額葉癲癇（ADNFLE）的表型難以區分。同時，幾個 KCNQ2 和 CHRNA4 基因缺失的個案［20-22］病例均有不同的表型表現，包括學習障礙、過度松弛和斜視、畸形、輕度共濟失調、神經發育遲緩和精神疾病。但OKUMURA 等［23］報道，KCNQ2和GHRNA4基因的缺失不影響癲癇表型，他們報道的3 例患兒無明顯畸形特征，涉及KCNQ2 和CHRNA4 基因的20q13.33 微缺失的患者始終表現出良好的癲癇表型，KCNQ2 和CHRNA4 基因附近的限制性缺失的2名患兒的精神運動發育良好，而另外缺失較大的患者則觀察到精神運動發育遲緩，表明KCNQ2 和CHRNA4基因的缺失并不影響精神運動發育。

本研究中，患兒染色體缺失區域相對較大，是否存在其他缺失的致病基因目前還很難定論。該患兒房間隔缺損是否與KCNQ2 及CHRNA4 基因缺失有關，尚不能定論。另外，本研究中患兒目前6 月余，現生長發育尚可，后期生長發育情況還需進一步隨訪觀察。

綜述所述，CHRNA4、KCNQ2 基因缺失患兒，臨床可早期出現抽搐，呈現額葉癲癇表型，確診后早期使用抗癲癇藥物如奧卡西平可有效控制癲癇發作。臨床上遇到早期抽搐患兒，應考慮到CHRNA4、KC?NQ2 基因缺失可能，但是要充分了解與CHRNA4、KCNQ2 基因相關的疾病，還有待更多基礎和臨床研究，對該基因不同部位缺失點進行具體功能性研究，明確與CHRNA4、KCNQ2 基因相關的疾病發病機理，需要對嬰幼兒癲癇進行更廣泛的篩查。