口腔幽門螺桿菌感染影響阿爾茨海默病發生發展的途徑研究進展

任念念 ，馮源 ，王柳楊 ，葛頌

1 遵義醫科大學，貴州遵義563000；2 遵義醫科大學附屬口腔醫院

阿爾茨海默病（AD）是一種中樞神經系統（CNS）退行性疾病，是導致癡呆的主要病因，其特征性病理改變為腦組織中的β 淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑、Tau 蛋白過度磷酸化形成的神經元纖維纏結以及神經元數量減少等［1］。當前，全世界有近5 000萬癡呆患者，相關的醫療費用估計每年可達8 180 億美元，隨著人口老齡化和平均壽命的增加，預計到2050年癡呆患者可能增加3倍，給社會和家庭都帶來了嚴重經濟負擔。然而，至今AD 的發病機制仍不清楚。有研究［2］報道，幽門螺桿菌感染可增加AD 患病風險，并影響人們情緒、行為、認知功能等，提示幽門螺桿菌感染可能是AD 的潛在危險因素。幽門螺桿菌是一種微需氧的革蘭陰性桿菌，1983 年首次從胃炎患者的胃黏膜組織中成功分離并培養。幽門螺桿菌除了分布于胃黏膜，還可存在于口腔的不同部位，如牙菌斑、唾液、口腔黏膜等［3］，是牙周炎、齲病、口腔黏膜病等口腔疾病的常見致病菌。已有越來越多的證據［4］表明，某些口腔疾病（如牙周炎）的致病菌可通過誘發全身炎癥以及可直接入侵CNS 來影響AD 的發生發展。此外，口腔幽門螺桿菌還可隨唾液吞咽進入胃腸道并導致胃食管反流、十二指腸潰瘍等一系列胃腸道疾病。而胃腸道疾病導致的腸道菌群失衡則可通過免疫、內分泌以及迷走神經等途徑參與腸-腦軸活動，進而促進或誘發AD［5］。現將口腔幽門螺桿菌感染影響AD發生發展的途徑研究進展綜述如下。

1 幽門螺桿菌感染與AD發生發展的關系

幽門螺桿菌感染與全身多種疾病密切相關。自2004 年BELLA 等首次提出關于幽門螺桿菌感染與癡呆的相關性之后，幽門螺桿菌感染和AD 的關系一直備受關注。BEYDOUN 等［6］通過對美國國家健康與營養調查Ⅲ進行一項回顧性隊列研究，調查幽門螺桿菌血清陽性與AD 死亡率的關系，結果表明在男性中幽門螺桿菌血清陽性與AD 死亡率呈正相關，但這一結果僅限于男性且社會地位及收入均較高的人群。ALBARET 等［7］報道，幽門螺桿菌感染的C57BL/6 小鼠與未感染的小鼠相比，存在嚴重的胃炎及腦部促炎細胞因子如白介素（IL）-1β、IL-6、IL-4、IL-10、IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α 和干擾素（IFN）-γ 升高，并且還發現幽門螺桿菌感染的小鼠腦組織中膠質纖維酸性蛋白（GFAP）免疫反應陽性細胞數量及胞體平均截面積顯著大于未感染的小鼠。GFAP 是星形膠質細胞活化的標志物，僅存在于星形膠質細胞中，其表達的強弱可反映星形膠質細胞的功能狀態。活化的星形膠質細胞可導致腦部炎性細胞因子表達上調，使Aβ 產生增加，影響AD進程［8］。WANG 等［9］發現，大鼠腹膜內注射幽門螺桿菌濾液可使大鼠海馬和皮層中β 淀粉樣蛋白42（Aβ42）和早老素2 水平升高以及大鼠的空間學習和記憶缺陷、海馬樹突棘發育遲緩。此外，有研究［10］發現，根除AD 患者消化系統中的幽門螺桿菌可提高患者5 年生存率，延緩AD 的進展，特別是在疾病的早期階段。以上研究證據均顯示了AD 與幽門螺桿菌感染之間的相關性，并提示幽門螺桿菌感染可能會加重AD的病理狀態。

然而，日本的一項研究［11］通過對900 多例患者的觀察，并沒有發現幽門螺桿菌感染與AD 之間的聯系，但在該研究中，AD 患者和對照組間年齡和性別的匹配度均不高，加之日本70歲左右普通人群幽門螺桿菌感染率本就較高，致使該研究結果爭議較大。瑞典的一項對47 名AD 患者、59 名血管性癡呆患者和8 名輕度認知功能障礙（MCI）患者的研究［12］發現，AD 與血漿高同型半胱氨酸（Hcy）之間存在關聯，但并未發現幽門螺桿菌抗體水平與AD 的相關性。

2 口腔幽門螺桿菌感染影響AD發生發展的途徑

2.1 口腔幽門螺桿菌感染加重牙周炎并影響AD的發生發展 口腔幽門螺桿菌與許多口腔疾病密切相關，如齲病、口腔黏膜病、牙周炎等。牙周炎是成年人常見的口腔感染性疾病，是一種主要由革蘭陰性致病菌引起的牙周支持組織的慢性炎癥［13］。牙菌斑生物膜是牙周炎最主要的致病因素。學者們通過不同的檢測方法證實了幽門螺桿菌存在于牙菌斑中，并且深度大于或等于5 mm的牙周袋可增加幽門螺桿菌血清陽性的概率，他們推測可能是牙周袋提供的厭氧環境有利于幽門螺桿菌生存［14］。ZHENG等［15］使用聚合酶鏈反應（PCR）技術檢測70 例老年牙周炎患者牙菌斑中的幽門螺桿菌，結果表明齦下菌斑檢出率明顯高于齦上菌斑，且中、重度牙周炎組檢出率明顯高于輕度牙周炎組。HU 等［16］發現，口腔中幽門螺桿菌感染的部位其牙周袋更深、附著喪失更嚴重，并且牙周病原菌總數在幽門螺桿菌陽性樣本總是高于幽門螺桿菌陰性樣本。此外，一篇納入了4 項病例對照研究和9 項橫斷面研究、總共6 800 例患者的 Meta 分析［17］表明，口腔幽門螺桿菌陽性患者發生牙周炎的風險是陰性患者的2.31 倍。隨后的一篇Meta 分析也報告了類似結論，口腔Hp感染可使慢性牙周炎發病率增加3.42倍［3］。以上資料顯示，幽門螺桿菌可存在牙菌斑中，且口腔幽門螺桿菌陽性率與牙周炎的嚴重程度密切相關，口腔幽門螺桿菌感染在牙周炎的發生發展中是一個很重要的因素。然而，口腔幽門螺桿菌在牙周炎中的致病機制目前尚不清楚，但明確的是口腔幽門螺桿菌可通過影響牙周組織炎癥狀態和改變齦下微生態來加重牙周炎患者的牙周組織破壞［16］。值得注意的是，目前已有大量研究表明牙周炎與AD 關系密切。有學者［18］報道，當患者探診出血和附著喪失越嚴重、牙周袋探診深度越深，其認知損害/癡呆的嚴重程度越重，并且發現重度牙周炎患者發生認知損害的風險是無牙周炎或輕度牙周炎患者的3 倍以上。但目前關于牙周炎與AD 相關性的機制尚未完全明確。研究［4，13，19］認為，牙周炎可能通過以下 3 種機制影響AD：①牙周致病菌及相關炎性因子進入循環系統，增加全身炎癥負擔，激活腦組織中的炎癥級聯反應，使神經膠質細胞激活導致神經元損傷；②牙周致病菌和（或）毒力因子如內毒素或牙齦素直接通過血流、周圍神經等侵襲大腦引發神經炎癥、促進AD 的進展；③牙周炎的最終結局牙齒脫落導致的咀嚼功能刺激的缺失，可能影響海馬、神經元和膠質細胞功能，并且牙齒缺失導致的一氧化氮（NO）和誘導性一氧化氮合酶（iNOS）水平升高可能使腦血流降低，這些都可能引發或加重認知和行為障礙，影響AD 的發生發展。但具體機制還待進一步研究。

2.2 口腔幽門螺桿菌通過腸-腦軸影響AD 的發生發展 幽門螺桿菌有多種傳染途徑，包括口-口傳播，經水、食物和糞便攜帶向口傳播等，其中口腔是關鍵環節，當細菌通過多種途徑進入到口腔當中，極有可能隨唾液吞咽進入胃內導致胃部疾病及胃幽門螺桿菌再感染。另一方面，牙周炎牙菌斑內幽門螺桿菌達到一定負荷時，幽門螺桿菌便會從菌斑游離出來，患者飲食過程中也會將細菌帶入胃腸道［20］。研究［21］發現，胃部幽門螺桿菌的DNA 序列與牙菌斑或唾液中幽門螺桿菌的DNA 序列有98%的一致性，表明從胃和口腔分離的幽門螺桿菌菌株的基因分型幾乎是相同的，即口腔幽門螺桿菌與胃幽門螺桿菌具有高度同源性。一項Meta 分析［22］表明，胃幽門螺桿菌治療聯合牙周治療與單純胃幽門螺桿菌治療相比較，聯合治療可使胃幽門螺桿菌的根除率顯著提高，原因可能與口腔是除胃外的另一個幽門螺桿菌聚集地有關，所以聯合治療后可以更大效率清除幽門螺桿菌。

口腔幽門螺桿菌隨唾液及食物進入胃腸道，可黏附于胃黏膜并上調胃上皮半乳糖凝集素3（Gal-3）的表達和分泌，Gal-3干擾巨噬細胞吞噬活性并損害其功能完整性，攜帶幽門螺桿菌抗原的巨噬細胞進入CNS，刺激機體產生免疫應答，進而影響AD；Gal-3還可介導T 細胞和胃上皮細胞產生IL-8，而IL-8 是CNS的神經毒性介質，可造成神經細胞損傷和死亡、小膠質細胞增生，與包括AD 在內的多種神經退行性疾病有關［23］。另一方面，幽門螺桿菌產生的代謝產物如膽汁酸，可以通過血液循環和迷走神經途徑輸送到大腦，這一過程破壞血腦屏障，引發氧化應激和炎癥，導致β 淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）積累、Tau蛋白磷酸化和α-突觸核蛋白聚集，最終導致神經元損傷、變性［24］。此外，幽門螺桿菌在胃內增殖后會導致維生素B12 和葉酸吸收障礙，從而導致5-甲基四氫葉酸甲基化失敗，引起Hcy 血漿濃度升高，而高Hcy 血癥被證明是AD 和其他癡呆的獨立危險因素［25，6］。

口腔幽門螺桿菌感染可增加胃食管反流、十二指腸潰瘍以及十二指腸炎等胃腸疾病的發生率［26］。研究發現，胃腸疾病患者的腸道菌群存在明顯的紊亂。在正常情況下，腸道微生物與宿主共生，影響人體的營養、代謝、生理功能及免疫系統的發育。腸道微生物對于維持內環境穩定有著重要的作用，一旦宿主和微生物的這種平衡被打破，腸道菌群就可能導致疾病的發生或者促進疾病的發展。腸道微生物與腸道細胞直接接觸，通過迷走神經系統或免疫系統到達大腦，并且腸道微生物的代謝副產物可激活腸道神經系統、干預腸道神經代謝物分泌系統、調節腸免疫系統等。多種直接和間接途徑在腸道菌群和中樞神經系統之間維持著廣泛的雙向相互作用，這種腸和大腦之間的雙向通信被稱為腸-腦軸，涉及內分泌、免疫和神經通路。BRUCE-KELLER 等［27］對C57BL/6 小鼠分別進行10 周的常規喂養和高脂食物喂養，收集2組小鼠盲腸和結腸的微生物，移植到正常體質量但是因抗菌藥物導致微生物缺乏的小鼠體內，結果發現移植了高脂組腸道微生物的小鼠在探索行為及認知行為方面具有明顯的選擇性破壞，并且小鼠腸道炎癥反應和通透性以及中樞性炎性反應增多，說明高脂飲食導致的行為改變可能是因為改變了小鼠腸道菌群的組成成分，腸道微生物進而改變認知行為能力。脂多糖（LPS）是革蘭陰性細菌細胞壁的主要成分，腸道菌群包含大量的革蘭陰性細菌。正常情況下腸上皮細胞間存在緊密連接，LPS 不能進入血流，但當細胞緊密連接被破壞，腸滲透性增加時，LPS 可進入血流誘發炎性反應。ZHANG 等［28］發現，AD 患者血漿中 LPS 的濃度水平是正常人群的3 倍。AD 患者相比健康人群，腸道乳桿菌屬的相對豐度存在明顯降低趨勢。研究［29］顯示，幽門螺桿菌感染可改變人體腸道菌群正常結構，降低腸道內乳酸桿菌的豐度，而腸道乳桿菌屬能夠產生γ-氨基丁酸，具有認知保護功能。由此推測腸道微生物的失衡可能通過影響腸道功能、減少中樞神經保護性因子的合成等促進AD的發展。

2.3 口腔幽門螺桿菌通過口-鼻-嗅神經途徑影響AD 的發生發展 OZDEK 等［30］采用巢式聚合酶鏈反應（PCR）方法在12例慢性鼻—鼻竇炎（CRS）患者中檢測到4 例存在幽門螺桿菌DNA，首次報道了CRS患者鼻竇黏膜存在幽門螺桿菌，并且他們還提出幽門螺桿菌感染可能是CRS病因。CRS是一種持續的炎癥反應，可引起鼻塞、面部疼痛/壓迫，造成嗅覺減退或喪失。嗅覺系統功能障礙會導致神經變性，而超過90%的AD 患者存在嗅覺功能障礙。VELA?YUDHAN 等［31］使用美國賓夕法尼亞大學嗅覺識別測驗（UPSIT）對早發性阿爾茨海默病（EOAD）和早發性輕度認知障礙（eoMCI）患者以及與之年齡匹配的正常人進行測試，結果發現EOAD 組與其他兩組相比在認知水平和嗅覺識別等方面表現顯著降低，并且在EOAD 組中，嗅覺識別能力與注意力、執行功能和實踐能力相關。有研究［32］發現，對小鼠實施去嗅球手術5周后，小鼠表現出AD 神經變性的主要行為特征，包括空間記憶減退、大腦Aβ 水平升高和能量代謝紊亂、線粒體功能嚴重障礙等現象，這與轉基因動物家族性AD 模型和散發性AD 患者相似。口腔被認為是人類和動物主要的幽門螺桿菌“永久常駐地”，牙菌斑和唾液是幽門螺桿菌的主要藏身地點，口腔幽門螺桿菌通過口腔定植于鼻黏膜，可能對嗅覺系統功能造成一定的影響，進而導致AD 的相關病理改變。另一方面，口鼻嗅覺系統是病原體進入大腦的直接通道，口腔幽門螺桿菌可能藉由嗅覺通路進入大腦，進而通過先天性和適應性免疫反應以及與幽門螺桿菌相關的代謝產物和氧化應激影響AD的病理生理［1］。

綜上所述，口腔幽門螺桿菌感染與AD 的發生發展存在一定關系。一方面，口腔幽門螺桿菌可能通過影響牙周炎的發生發展來加重腦組織炎癥，引發神經變性；另一方面，口腔作為消化道的門戶，口腔幽門螺桿菌可進入胃腸道影響腸道菌群的平衡，破壞腸道機械屏障，干擾機體免疫功能，減少中樞神經保護性因子的合成，從而影響AD；再者，還可能通過對嗅覺功能產生影響或通過口鼻直接入腦，誘發或加重AD。因此，口腔幽門螺桿菌在AD 發展過程中的作用不可忽視。然而，目前對口腔幽門螺桿菌感染與AD 相關性的認識有限，井沒有大量臨床病例數據來確認和闡明病菌是通過何種機制影響AD的。未來的研究可以通過建立口腔幽門螺桿菌誘導AD 的動物模型，以證明兩者之間的關系，以及口腔幽門螺桿菌進入腦組織后，如何通過免疫機制引發神經退行性病變，從而為通過控制口腔幽門螺桿菌感染來預防AD提供理論和臨床依據。