成人急性髓系白血病單倍體造血干細胞移植術后可逆性后部腦病綜合征的診斷及治療（附1例分析）

杜晨霄，楊棟林，孫佳麗，龐愛明，馮四洲，韓明哲，姜爾烈

1天津醫科大學第二醫院血液科，天津300000；2中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）

可逆性后部腦病綜合征（PRES）是一種以頭痛、視力模糊、視野缺損、精神狀態改變、癲癇等多種神經系統表現為特征的臨床綜合征，于1996年首先被描述，其影像學特點為典型的一過性腦白質水腫。由于PRES的可逆性，一般預后較好，但如無法及時診斷及規范治療，則可導致神經系統不可逆損傷。目前，由于PRES臨床少見，臨床表現不典型，早期常難以察覺，使疾病鑒別診斷難度增加；且治療仍無規范療法［1］。我們對1例成人急性髓系白血病單倍體造血干細胞移植后PRES患者的臨床表現、影像學結果、治療過程進行回顧性分析，總結有效的診斷及治療方法。

1 資料分析

患者女，年齡53歲，因“乏力半年”于2017年6月入當地醫院，入院血常規：白細胞2.12×109/L中性粒細胞絕對值0.71×109/L，血紅蛋白61 g/L，血小板17×109/L，為進一步治療轉入中國醫學科學院血液病研究所。行骨髓穿刺及相關檢查結果示：骨髓增生減低，可見病態造血，原始細胞4%，診斷為骨髓增生異常綜合征多系血細胞發育異常，伴DNMT3A、TET基因突變，骨髓纖維化MF-1，染色體核型正常。既往無高血壓、神經系統疾病史。于2017年7月—2018年3月先后予雄激素類（達那唑）、免疫抑制劑（環孢素）、重組人促紅細胞生成素、重組人血小板生成素、重組人粒細胞刺激因子（G-CSF）促造血治療，患者輸血間期逐漸縮短，骨髓原始細胞比例升高。2018年4月—2020年1月予標準劑量地西他濱（DAC）20 mg/（m2·d）×5 d方案3個療程，尿多酸肽1個療程、尿多酸肽聯合DAC 3個療程、G-CSF聯合來那度胺方案及重組人促紅細胞生成素1個療程治療無效。2020年2月轉為急性髓系白血病。

2020年1～6月予標準劑量阿扎胞苷75 mg/（m2·d）×7 d方案治療5個療程，移植前骨髓形態學提示完全緩解，但骨髓流式細胞術檢測微小殘留病為3.09%，共行2次腰穿及鞘內注射（地塞米松10 mg、阿糖胞苷50 mg、甲氨蝶呤10 mg）預防中樞神經系統白血病，腦脊液流式細胞學陰性。除外移植禁忌后，患者行單倍體（子供母，HLA 6/10）造血干細胞移植，于2020年6月21日開始預處理，方案為：馬利蘭［3.2 mg/（kg·d），回輸前第9、8、7天）］+環磷酰胺［40 mg/（kg·d），回輸前第6、5天］+克拉屈濱（7mg/m2，回輸前第4、3、2天）+阿糖胞苷［2g/（m2·d），回輸前第6、5、4天］+兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白［2.5 mg/（kg·d），回輸前第5、4、3、2天）；移植物抗宿主病的預防方案為環孢素、嗎替麥考酚酯（MMF）+甲氨蝶呤。2020年6月30日、7月1日回輸供者外周造血干細胞AB+供B+，共輸入單個核細胞11.76×108/kg，CD34+細胞3.21×106/kg。

干細胞回輸后第11天植入粒細胞，干細胞回輸后第16天患者開始出現腹瀉、血便，24 h大便6～8次，總量1 500～1 800 mL，紅褐色糊狀便至稀便，完善多次便常規、便培養、血液及糞便病毒檢測：糞巨細 胞 病 毒（CMV-DNA）檢 測 強 陽 性（124 789～81 470 copies/mL），血清CMV-DNA持續陰性，診斷為腸道急性移植物抗宿主病（GVHD，Ⅲ級）合并CMV腸炎。應用MMF、靜脈環孢素（血藥濃度維持在257～355 ng/mL）、甲潑尼龍2 mg/（kg·d）治療3 d后效果不佳。干細胞回輸后第20天加用巴利昔單抗（20 mg，隔日1次）、蘆可替尼10 mg/d免疫抑制治療，患者腹瀉量減少至1 000 mL以下，血清CMVDNA降至3 120 copies/mL。干細胞回輸后第21天起患者出現反復血壓升高，最高190/110 mmHg，伴間斷頭痛，予速效及長效降壓藥（CCB、ACEI/ARB類）效果不佳。干細胞回輸后第28天出現雙側視野變窄，伴頭痛，次日上午患者出現癲癇大發作，全身抽搐、強直，伴意識喪失，測生命體征：血壓182/82 mmHg，心率131次/min，呼吸36次/分，氧飽和度96%。立即予地西泮鎮靜，甘露醇降顱壓，意識恢復后繼續予魯那預防癲癇發作，為鑒別診斷行顱腦MRI，結果顯示：①雙側枕葉、左側額頂葉、左側基底節區異常信號，考慮PRES；②雙側上額竇黏膜囊腫；③垂體前葉T1WI信號稍增高，請結合臨床MRI的結論；為除外TMA行相關檢查：患者外周血未見紅細胞碎片，乳酸脫氫酶409 U/L，肌酐49 μmol/L，血漿游離血紅蛋白試驗、珠蛋白結合試驗、間接抗人球蛋白試驗陰性，無血紅蛋白及血小板的突然減少。結合患者臨床表現及影像學檢查，明確診斷為PRES。

治療上予以纈沙坦氫氯噻嗪、硝酸甘油控制血壓，靜注維生素B族藥物營養神經，停用環孢素，5 d后患者神經系統癥狀消失，血壓基本恢復正常。復查顱腦MRI：雙側枕葉、左側額頂葉、左側基底節區異常信號未見明顯異常。甲潑尼龍減量為40 mg，1次/d，在嚴密監測下，加用他克莫司（FK506）防治GVHD，FK506濃度控制在8～11 ng/mL。患者于移植后4個月白血病復發，經供者淋巴細胞回輸（DLI）、阿扎胞苷去甲基化、化療等治療無效，于移植后8個月死于白血病復發。期間未再發生PRES。

2 討論

1996年HINCHEY等［2］在《新英格蘭雜志》報道15例PRES，首次描述并命名為PRES，該疾病為一組伴有血壓突然升高、可逆的神經系統疾病。PRES確切發病機制仍不清楚，目前主要有兩種學說：腦血流過度灌注學說和血管內皮細胞受損學說［3，4-6］。PRES主要臨床表現為癲癇發作、頭痛、精神狀態改變或視覺障礙等。MRI以雙側頂枕區白質區多發對稱性血管源性水腫為主要影像表現。PRES為成人單倍體造血干細胞移植后較為少見的并發癥。據報道，國內患者接受造血干細胞移植治療后神經系統并發癥的發生率為8%～70%，其中PRES的發生率為1%～2.2%。北京大學人民醫院報道了3 832例接受單倍體造血干細胞移植的患者，45例移植術后發生PRES，發生率為1.17%，其中成人發生率僅為0.81%，經治療后，仍有6例患者死亡（13%）。由此可見，PRES中樞神經系統損害雖然可逆，預后一般良好，但若不及時診治可導致大腦不可逆損傷，嚴重影響患者預后。

引起成人單倍體造血干細胞移植發生PRES的危險因素臨床上未有定論。BALAGUER等［7］認為，年 齡＜14歲 或＞40歲，III～IV級GVHD與 移 植 后PRES風險增加獨立相關，發生PRES的患者即使當時預后良好，5年總生存率仍較未發生PRES患者顯著降低（21%），這可能與PRES發生時診療不及時導致隱匿性神經系統損傷有關。兒童PRES較成人更常見，主要由于兒童神經系統結構發育、藥物代謝及血腦屏障交換機制的不完全，導致中樞更容易受損。THAVAMANI等［8，14］則認為，清髓性異基因骨髓移植預處理中，應用環磷酰胺（Cy）（4 d）/放射治療（TBI）（4 d）比Cy（2d）/busulfan（4 d）或Cy（2 d）/TBI（4 d）治療的患者PRES的發生率明顯增高；而TBI達到300 cGy/d連續4 d，即可引起骨髓抑制及小腸柱狀上皮的損傷，同時導致腦水腫的發生；同時認為，放化療的劑量與PRES發生率呈正相關。PRES發病時平均動脈壓（MAP）平均增加29.8%［9］。多因素分析也表明，高血壓是單倍體造血干細胞移植后發生PRES的獨立危險因素，早期血壓在正常范圍以下患者PRES發病概率遠小于移植早期血壓控制不佳患者。國內外多個報道表明，FK506、環孢素的使用與移植后PRES的發生有關，而CNI相關性PRES與血中環孢素、FK506濃度并不完全呈正相關，50% PRES患者血中環孢素、FK506水平在正常范圍內，增高的環孢素A、FK506濃度與61% PRES相關。AIMEE等回顧異基因造血干細胞移植后接受CNI治療的19例PRES患者，發病前未觀察到血清CNI濃度升高，以患者存活出院作為研究終點，將患者分為PRES發病時停用CNI組、癥狀改善后繼續用藥組及未停藥組，發現早期停藥后患者總生存率（OS）為80%，而未停藥組OS降至20%［10，8］。綜上，成人異基因造血干細胞移植后導致發生PRES的危險因素與發病年齡＞40歲、Ⅲ～Ⅳ級aGVHD、MAP高、大劑量放化療、CNI的使用等有關。干細胞回輸后常規使用降壓藥物控制血壓，減低預處理藥物神經毒性，調整CNI使用及積極預防aGVHD發生可降低PRES發生率。回顧分析國外多中心研究PRES相關危險因素，早期預防是治療本病的關鍵。本研究中，PRES發生早期即對應降壓、停用環孢素，嚴格控制FK506藥物濃度，減低神經系統損傷，從而使PRES預后良好，未產生神經系統嚴重損傷。

成人造血干細胞移植后發生PRES的患者最常見的神經系統癥狀為癲癇發作（94.7%）、頭痛（57.9%）、思維混亂（42.1%）和視覺障礙（15.8%）。在另一組發生PRES的移植后患者臨床表現中，患者均有癲癇發生。PRES的精神癥狀通常在治療后1周內改善，影像學恢復稍延遲［4，11］。國外多中心研究表明，從移植當天開始的PRES預發病時間中位數為30～85 d，82%患者發生在移植后100 d內［10］，因此在移植早期更應密切檢測患者神經系統并發癥。

影像學檢查是PRES的主要診斷手段，其通過發病部位及特點、成像信號不同加以辨別。根據文獻綜述，PRES的特征性影像學改變為雙側對稱頂葉—枕葉白質血管源性水腫，病灶主要發生在頂枕葉（50%～95%），其次為額顳葉（50%），基底節、腦干、小腦等區域亦可受累，CT在PRES診斷上不如MRI敏感性高。超過一半PRES患者CT結果可呈陰性。PRES在MRI的DWI上為等或低信號，在ADC上為高信號，MRI上成像為T1等或低信號，T2及Flair像高信號，強化檢查可能伴有乳頭體強化。本例患者MRI可見對稱性雙側枕葉、左側額頂葉、左側基底節區異常信號，與報道［4］相符。

成人單倍體造血干細胞移植后PRES的治療是以對癥支持為主，早期預防至關重要，包括積極治療原發病、抗高血壓和（或）抗癲癇治療以及停用相關藥物。NORMAN等［12］描述了3例ALL造血干細胞移植患者接受誘導化療后發生PRES的情況，治療包括降壓和抗癲癇，停用CNI被證明是治療的關鍵。對于PRES患者，重要的是繼發性癲癇的防控［5，13］。丙戊酸和氯硝西泮優于苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥，因為它們不誘導細胞色素P450，也不影響CNI。ARCHANA等［6］建議，PRES患者可進行3～12個月的癲癇預防，對于復發性癲癇或腦電圖異常的患者，預防時間更長。鎂與鈣在細胞內存在競爭，保持鈣鎂胞質內平衡有助于減少血管收縮，從而達到預防癲癇的目的。目前還沒有一個明確的用于PRES期間CNI的算法，但治療應包括早期停藥或減少用量、血壓控制以及應用抗驚厥藥。

綜上所述，單倍體造血干細胞移植后患者出現高血壓、視野改變、癲癇等神經系統異常，要考慮PRES的可能，盡早行顱腦MRI明確診斷，減量或停用CNI藥物，應用丙戊酸和氯硝西泮等藥物抗癲癇、鎮靜藥物減少顱腦損傷，積極應用降壓藥物控制血壓。目前移植后PRES的治療尚無系統指南，但早期診斷及預防尤為重要，極大影響患者預后及生存率。多中心的研究結果表明，大多數PRES患者的癥狀和影像學表現是可逆的，主要臨床結果沒有顯著差異。然而，一些研究報道移植后PRES患者生存率較低［14］，可能需要進一步的多中心研究來證實單倍體造血干細胞移植和其他供體類型同種異體造血干細胞移植后PRES患者的生存差異。