芳基三氮烯的制備及應用

王婧怡，馮小瓊，張斌，蔡文剛，段迎春(西安瑞聯新材料股份有限公司，陜西 西安 710000)

0 引言

芳基三氮烯是一類用途相當廣泛的多樣化有機化合物，因其分子結構中擁有三個氮原子的連續，又被稱為重氮氨基類化合物，這三個緊密相連的氮原子相互作用、相互影響，是芳基三氮烯獨特生物活性的來源，因為重氮鹽能夠對DNA實現烷基化[1]。同時，三氮烯還能夠在一定的前提下進行活性官能團的轉化，例如，芳基三氮烯在酸性環境中能夠形成季銨鹽和重氮鹽，在碘甲烷環境中能夠轉化為碘苯，諸如此類。早在20世紀50年代，眾多的學者就針對三氮烯展開了廣泛的研究，經過60年的研究，有效地拓展了芳基三氮烯的多樣化有機合成。由于芳基三氮烯類化合物的制備途徑廣、方法多，還能選擇性地進行分解為芳胺類化合物或芳烯，使其成為固相合成中最常見的聯結體，并大量地被用于苯乙炔聚合物的合成、雜環合成及抗癌等眾多領域。

1 芳基三氮烯的制備

正是由于芳基三氮烯結構的獨特性及良好的生物活性，使之在高分子化學、雜環類化合物合成、構建碳一雜鍵等眾多領域得到了廣泛的運用。芳基三氮烯的制備也就顯得格外重要。歸納來看，制備芳基三氮烯主要有如下幾種方式：

1.1 采用芳胺的重氮化反應進行制備

在-10 ℃的溫度環境中，將5當量的濃鹽酸加入芳胺類化合物的乙腈溶液，靜置15 min后，將1.5當量的亞硝酸鈉水溶液加入其中，生成重氮鹽；持續攪拌30 min，加入2.5當量的碳酸鉀及1.1當量的促胺類化合物。隨后，及時將制備環境溫度提高至室溫后，持續攪拌30 min后，芳基三氮烯類化合物制備完成。

1.2 采用亞硝酸酯反應進行制備

在室溫環境中，在芳胺的二氯甲烷溶液中滴加三氟化硼乙醚后，將制備溫度降低到零下15 ℃，再滴入亞硝酸異戊酯。靜置4 h后，將制備溫度降低到零下70 ℃，并將反應物固體重氮鹽過濾出來。與此同時，在-20 ℃的環境中，在吡啶及四氫呋喃混合液里滴加仲胺后，將過濾出來的固體重氮鹽加入混合液并進行攪拌，6 h后恢復制備溫度到室溫，芳基三氮烯類化合物制備完成[2]。

1.3 采用其他制備方法

有機鋰等金屬試劑反應同樣能夠得到芳基三氮烯類化合物。另外，芳基疊氮化合物反應也能達到同樣的結果。實際上，在室溫條件下，各種取代的疊氮化合物與氮雜卡賓的偶聯反應也能制備出多種芳基三氮烯化合物。

2 芳基三氮烯的應用

2.1 芳基三氮烯在醫藥上的應用

從近年的研究成果可以看出，芳基三氮烯類化合物最重要的應用是體現在醫學上，特別是體現在抗癌活性方面。眾多的三氮烯類化合物在特定條件下能夠發揮出新陳代謝的功能，在生理條件下水解并形成活性烷基重氮鹽類化合物，表現出極為明顯的兩面性：既具有致癌性，又因其較低的動物毒性能夠較為有效地殺滅腫瘤細胞。

目前，在抗癌領域研究最成熟并得到最多臨床應用的芳基三氮烯類化合物是1-苯基-3,3-二烷基三氮烯。這類化合物受到酶催化的去甲基化反應后形成的甲基重氮鹽離子，能夠甲基化DNA，并較好地容忍一系列的官能團。實際上，酯基、氨烯咪胺、氰基等眾多芳基體系都在抗腫瘤治療中得到應用或研究，其中抗腫瘤效果最好的是氨烯咪胺，早在20世紀70年代就已經在臨床上用于治療惡性黑色素瘤等多種惡性腫瘤[3]。多位學者利用烷基連接的芳基三氮烯所具有的獨特性，先后合成了一系列雙三氮烯類化合物，并應用到抗腫瘤的研究之中。實際上，更多更復雜的三氮烯類化合物也被納入相應的研究之中，比如雙烷基聯芳基三氮烯類化合物，就表現出較為明顯的抗腫瘤活性，并能抑制艾滋病人感染肺炎的可能性。

另一類具有抗癌作用的三氮烯類化合物是具有酰基官能團的芳基三氮烯，其所具有的酰基取代衍生物能夠對DNA發揮較強的控制作用。科學家發現這類化合物能夠在生理環境中發生水解并誘導傷寒沙門氏菌菌株的突變，并對黑色素瘤等惡性腫瘤表現出一定的抑制性。

2.2 芳基三氮烯作為保護劑在合成胺中的應用

芳基三氮烯類化合物最主要的應用之一就是在合成胺中作為保護劑。在酸性條件下，芳基三氮烯能夠分解成芳胺并制備苯胺的實驗已經得到成功驗證。但由于主客觀因素的影響，芳基三氮烯真正作為保護基團應用并不多。但是，由于芳基三氮烯類化合物獨特的活性特點，保證了它在大多數自然環境中的穩定性，很多學者都以實驗的方式證明了芳基三氮烯能夠溫和有效地轉化為胺類化合物。

特別是在鹵素和金屬置換的過程，芳基三氮烯所具有的穩定性與兼容性等特性能夠成為效果極好的芳胺保護劑。早在20世紀初，學者們就成功合成了一系列應用于溴鋰交換的芳基三氮烯，并定量地轉化了芳胺。

2.3 芳基三氮烯在雜環合成中的應用

有機化學覆蓋的領域極廣，其中特別復雜又重要的領域是雜環合成。芳基三氮烯類化合物在雜環合成中應用表現極好。約希姆斯等學者發現三氮烯能夠與氰胺類、炔烴類等多種親偶極體類化合物發生反應。隨后，眾多的學者們紛紛圍繞這一角度展開了相應的研究，取得了很多研究成果。其中，德國Knochel研究小組順利在實驗中轉化合成了能夠兼容酯基、硼酸酯等官能團的疊氮類化合物，在此基礎上又合成了能夠抗腫瘤的玫瑰樹堿等化合物。

2.4 芳基三氮烯在官能團轉化中的應用

芳基三氮烯是一種效果極好的受保護好重氮鹽的等價物，能夠轉化為多種類型不同的官能團，在實際生產中使用最多的是轉化為碘化物和氟化物，也可以轉化為聯苯、酚類等，三氮烯分解而成的氫原子是最簡單的官能團。

實際上，多種途徑都能制備聯苯類化合物，其中制備率最高、應用最廣泛的是過渡金屬參與的催化反應。以鈴木反應為例，三氮烯類化合物無須使用昂貴的催化劑，就能夠在常態環境及條件下合成聯苯。比如，雙三氮烯類化合物能夠在90 ℃的乙酸溶液中發生自偶聯反應并生成聯苯類化合物。不過，該反應的聯苯產出率不高。針對這種情況，在明確應用三氮烯來制備苯酚類化合物可行性的基礎上，使用芳基三氮烯能夠在較為常規的環境中得到苯酚。實際上，烯烴的自偶聯反應能夠在鈀催化條件下，在極短的時間內制備芳烯，并獲得較高的反應產率。

另外，在缺電子體系環境中，加熱含有羧酸的芒基三氮烯能夠獲得芳炔中間體。布頓等學者用這種方式合成了四鹵素后，形成重氮鹽與芳烯化學反應，在加熱條件下脫去二氧化碳及一分子的氮氣，最終生成環加成產物--芳炔。這種方式反應更穩定、存儲更方便、使用更安全。

而且，芳基三氮烯還是芳基疊氮化合物的中間物，有兩種方式能夠將芳基三氮烯合成芳基疊氮化合物后，再次合成為咔唑類化合物。

2.5 芳基三氮烯的其他應用

從前文可知，芳基三氮烯在抗癌治療中的應用極為廣泛，但三氮烯類化合物在人體，大量與金屬配位形成的離子分布在包括血液在內的身體的各個部分，這對于提高芳基三氮烯的抗癌效果意義重大。實際上，對三氮烯-金屬化合物的研究主要是針對兩者配位形成的離子的結構性能。從研究可知，鎳、釘、銅、鉑等都可以與三氮烯類化合物進行結合形成橋聯化合物或絡合物。

同時，芳基三氮烯還能在氟化學中得到應用。氟化合物在很多醫藥、農藥或重大工業項目中得到應用，但不少有機氟化合物是具有污染性的，會對環境造成污染，突破大氣臭氧層、引發生物毒性。2010年，布朗斯研究小組應用芳基三氮烯在常規環境中與全氟溶液反應，產出了芳基氟化物，產出技術難度小、產出效率高。

3 結語

由于苯乙炔類分子的剛性特點，使之在導電聚合物、化學傳感器等眾多領域得到應用。但由于苯乙炔體系的合成離不開芳基碘苯這一催化劑。多年來，眾多學者針對芳基碘苯的制備進行了大量的研究，以期能找到一種產出率高、產出技術難度小的芳基碘制備方法。最終，芳基三氮烯在聚合苯乙炔化合類時發揮了作用：在高溫條件下，芳基三氮烯與三甲基硅基鹵代物、碘甲烷或碘化鈉與陽離子交換權脂等共同作用，能夠生成芳基碘苯。這其中，碘甲烷作為試劑的效果是最優的，能夠達到最佳合成效果。