小兒肝母細胞瘤預后風險模型的建立及其與PRETEXT分期系統的比較

賈益 應海燕 李少芳

肝母細胞瘤發病隱匿，超過60%患兒被確診時已失去最佳治療時機[1]。目前，手術配合化療是主要治療方法，但患兒3年生存率仍未獲得顯著改善，因而對預后進行早期預測在指導治療干預中具有重要意義。既往報道顯示PRETEXT分期系統有助于指導臨床治療方案的制定[2]。本研究旨在建立肝母細胞瘤預后風險模型，采用Cox風險模型分析患兒3年生存率的影響因素，借以提高判斷準確性，對患兒進行早期干預。

資料與方法

一、一般資料

2015年2月至2017年2月我院收治的肝母細胞瘤患兒114例，男性82例，女性32例；年齡1～12歲，平均年齡(6.9±3.4)歲。所有患兒符合中華醫學會病理學分會兒科病理學組的診斷標準[3]，經組織病理學檢查確診。排除合并有其他原發性惡性腫瘤者、臨床資料不全者及有其他嚴重基礎性疾病者。

二、實驗室檢測

清晨空腹采集靜脈血10 mL，離心后取上清液送檢。采用濟南宇鑫生物科技有限公司鑫貝西BK-500型全自動生化分析儀檢測血清LDH和CRP水平。采用美國貝克曼庫爾特公司 COULTER LH 750/LH 755型全自動血液細胞分析儀測定血小板(platelet，PLT)計數。采用放射免疫分析法檢測血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、載脂蛋白AⅠ(Apolipoprotein AⅠ，ApoA-I)水平(上海信帆生物科技有限公司)。根據公式計算AFP半衰期[4]：0.3ΔT/log10(C0/C1)。ΔT=兩次AFP檢測時間差，C0=術前1周內AFP值，C1=術后間隔ΔT后AFP值。

三、超聲和病理檢查

采用荷蘭飛利浦公司InnoSight 超聲診斷系統進行超聲檢查和引導穿刺。先自膈頂至肝臟進行平掃，確定病灶位置、大小，在超聲引導下進行細針多方向穿刺，穿刺點應選擇在病灶明顯、計劃切除的區域。獲得組織標本后連續切片6～10個切面，采用HE染色和免疫組化法進行檢測(上海晶抗生物工程有限公司)，記錄肝母細胞瘤組織病理特點。根據超聲和病理檢查結果，參照PRETEXT分期系統和國際兒童肝臟腫瘤分類共識標準[5]，記錄PRETEXT分期。

四、統計學分析

應用SPSS19.0軟件進行統計學分析，計量資料行t檢驗，計數資料行卡方檢驗，采用Cox回歸模型分析肝母細胞瘤患兒3年生存率的獨立影響因素，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、隨訪結果

根據患兒3年生存情況，將患兒分為存活組與死亡組。114例肝母細胞瘤患兒中，存活72例，死亡42例。3年生存率為63.2%。見圖1。

圖1 肝母細胞瘤患兒3年生存曲線

二、存活組與死亡組基本資料比較

存活組與死亡組患兒基本資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 存活組與死亡組患兒基本資料比較

三、存活組與死亡組實驗室檢測指標比較

存活組與死亡組患兒PLT、AFP半衰期、ApoA-I及LDH表達水平差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 存活組與死亡組實驗室檢測指標比較

四、 存活組與死亡組臨床病理相關指標比較

存活組與死亡組PRETEXT分期、病理分型及遠處轉移情況差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

五、肝母細胞瘤患兒3年生存率影響因素分析

Cox回歸模型分析顯示AFP半衰期、ApoA-I、PRETEXT分期、病理分型及遠處轉移是影響肝母細胞瘤患兒3年生存率的獨立影響因素(P<0.05)。見表4。根據Cox多因素回歸分析結果獲得預測模型：風險系數(R)=0.949(AFP半衰期)-0.650(ApoA-I)+0.708(PRETEXT分期)+0.612(病理分型)+1.179(轉移)。

六、預測模型與PRETEXT分期比較

對獨立影響因素賦值并計算R，繪制ROC，結果顯示R與PRETEXT分期對判斷3年生存率均具有較高價值(P<0.05)，且R判斷3年生存率的AUC高于PRETEXT分期(圖2，表5)。

表3 存活組與死亡組病理特點指標比較

討 論

有研究顯示，PRETEXT分期系統用于術前分期與術后病理準確性達83.0%[6]。但因肝母細胞瘤被確診時往往體積較大，這可能對臨近肝正常組織造成壓迫，而影響CT成像結果,導致誤判。另外，也有學者認為PRETEXT分期未能準確評估癌灶侵犯壓迫程度等病理特點[7]，這也成為其影響預后評估準確性的因素。而目前有關肝母細胞瘤組織病理分型對患兒預后的影響尚存爭議，國際兒童腫瘤組織研究發現對于胎兒上皮型患兒，經腫瘤完全切除后無瘤生存率達100%[8]。本研究發現病理分型是影響患兒3年生存率的獨立因素。這可能是因肝母細胞瘤起源于祖細胞，其分化程度不僅與肝母細胞瘤組織病理分型相關，還影響腫瘤生物學行為能力，而胎兒上皮型患兒腫瘤分化良好。但也有不同報道顯示病理組織分型并非獨立影響因素[9]，這可能與單一胎兒上皮型患兒占樣本量總量比例較低有關。

表4 肝母細胞瘤患兒3年生存率Cox回歸模型分析

表5 不同模型判斷3年生存率的ROC分析結果

圖2 兩種方法判斷肝母細胞瘤患兒3年生存率ROC分析結果

本研究顯示，AFP影響肝母細胞瘤患兒生存率。AFP是臨床常用的早期篩查和腫瘤進展狀態的標記物，兒童肝臟腫瘤國際協作組也推薦將AFP水平作為制定肝母細胞瘤患兒診療計劃的參考依據[10]。但報道顯示AFP正常值范圍較大，AFP水平并不與患兒預后呈線性相關[11]，因而單純以某時點的AFP值對判斷預后價值有限。楊維等[12]發現肝母細胞瘤術后AFP下降至正常值范圍不同時間的患兒1年復發和生存率差異顯著。因而本研究根據AFP半衰期長短，進行Cox風險分析，結果顯示AFP半衰期長于7 d者3年生存率顯著降低，提示對于此類患者，應密切觀察，及時給予早期干預。

ApoA-I是由肝臟分泌合成的重要結構蛋白，參與機體脂質代謝，既往已有報道顯示ApoA-I模擬肽可通過抑制腫瘤血管和內皮細胞生長[13-14]。本研究也證實ApoA-I低表達是患兒預后的保護因素，提示監測ApoA-I有助于預后評估。但有關ApoA-I影響肝母細胞瘤患兒預后的具體機制還有待今后深入研究。另外，本研究顯示遠處轉移也是肝母細胞瘤患兒3年生存率的獨立影響因素，這與既往報道一致[15]。本文以Cox分析結果為依據建立預后風險模型，并根據R值與PRETEXT分期進行ROC分析，結果發現R值判斷預后的AUC達0.806，高于PRETEXT分期的0.663，提示與PRETEXT分期比較，基于Cox風險回歸分析的預測模型有助于提高判斷肝母細胞瘤患兒3年生存率的準確性。但本文為回顧性分析，樣本量偏小，可能對統計結果產生偏倚影響，有待今后前瞻性研究以驗證該模型價值。