原發性腎上腺淋巴瘤臨床診治的研究進展

張穎，馬婧，吳洋，杜雅麗

1 蘭州大學第二臨床醫學院，蘭州730000；2 甘肅省人民醫院；3 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院

原發性腎上腺淋巴瘤（PAL）是腎上腺意外瘤的罕見原因，其臨床表現多樣且無特異性，診治過程易被忽視造成誤診、漏診。腎上腺意外瘤（AI）指采用影像學方法檢查與腎上腺疾病無關的癥狀或常規體檢時發現的腎上腺腫塊，通常直徑＞1 cm［1］。不同研究中AI的患病率不同，尸檢研究的患病率為1%～9%，放射學研究的患病率為 3%～4%［2］。AI 臨床表現多樣，以無功能腺瘤為主，占70%～80%，分泌皮質醇腺瘤約占12%，分泌醛固酮腺瘤約占2.5%，嗜鉻細胞瘤約占7.0%，腎上腺皮質癌（ACC）約占8.0%，轉移癌約占5.0%，還有少見的髓樣脂肪瘤和良性囊腫等［3］。腎上腺淋巴瘤可分為原發性、繼發性和轉移性淋巴瘤，其中繼發性多見，原發性較為罕見。本文就PAL 的流行病學特點、發病機制、臨床表現、診治、預后進行綜述，以提高臨床對PAL 的認識，做到早診斷、早治療，提高患者生活質量，改善預后。

1 PAL的流行病學特點

1983 年發現了第 1 例 PAL［4］。腎上腺是原發性結外非霍奇金淋巴瘤（NHL）極為罕見的部位，僅占所有原發性NHL的1%，占原發結外淋巴瘤的3%［5］。PAL 以中老年男性為主，男女發病比例為 2：1［6］，雙側腎上腺同時受累多見，雙側PAL 占PAL 患者的75%［7］。目前最常見的組織學亞型為彌漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL），比例＞70%，多屬于非生發中心B細胞表型［6］；T細胞亞型約占10%，其中以外周T細胞淋巴瘤常見（7%），NK/T 型少見［8］；其他組織學類型為B 細胞淋巴瘤（7.03%）、淋巴瘤樣肉芽腫（6.49%）、濾泡性淋巴瘤（4.32%）［6］。2017 年 HU等［9］報道首例NK/T細胞型PAL，研究發現NK/T細胞淋巴瘤與EB病毒（EBV）感染關系密切。

2 PAL的病因及發病機制

PAL 的病因尚不清楚，腎上腺皮質來源于中胚層，骨骼和淋巴組織也屬同一胚層，這可能是腎上腺淋巴瘤易累及骨骼的原因之一。單側淋巴瘤可能是由造血組織病變引起［10］，而雙側腎上腺淋巴瘤的機制可能是“歸巢理論”［11］或自身免疫性腎上腺炎［12］。免疫功能障礙、EBV 感染、p53 和c-kit基因缺陷以及化學物質應用增多、放射性暴露增多等已被認為與PAL 發病有關［7，10］。PAL 的 DLBCL 型中髓樣分化因子88 蛋白編碼區第265 位氨基酸錯變（24%）和CD79B 突變（52%）率很高，可能與淋巴瘤的發生有關，且CD79B 突變與不良預后顯著相關［13］。研究顯示，PAL 患者乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白、C 反應蛋白和血清鐵蛋白水平升高，這表明其炎癥水平很高［14］。系統評價顯示，88% 的 PAL 患者 LDH 升高，且雙側LDH 升高的頻率明顯高于單側（分別為92%、64%），雙側腫瘤引起LDH 升高的趨勢可能與因細胞更新增加進而增加的腫瘤負擔有關，血清LDH 水平升高和多個結外部位受累與預后差有關［7］。PAL 有較強的侵襲性，有研究推測這可能歸因于DLBCL 患者出現時腫瘤體積大、非生發中心B細胞表型和BCL-6基因重排［15］。

3 PAL的臨床表現

PAL通常表現為雙側腎上腺腫塊伴或不伴淋巴結腫大，當CT 圖像出現雙側腎上腺腫塊時，必須考慮原發雙側腎上腺NHL。PAL 臨床表現缺乏特異性，最常見B 癥狀（發熱、盜汗和體質量減輕的全身癥狀）占68%、疼痛（42%）和疲勞（36%）；較少見的癥狀為厭食（23%）、惡心/嘔吐（14%）、神經系統癥狀（7%）和腹瀉（4%）［7］。PAL 常存在腎上腺皮質功能不全，50%～70%的雙側PAL患者具有原發性腎上腺皮質功能不全（嘔吐、乏力、皮膚色素沉著、低血壓）的臨床或生化證據［16］。腎上腺自身免疫性疾病和腫瘤性淋巴樣細胞的直接浸潤是腎上腺皮質功能不全的主要原因［12］。然而，由于腎上腺功能儲備豐富，需要破壞90%的腎上腺實質以引起腎上腺皮質功能不全，故部分PAL 患者在診斷時腎上腺皮質功能正常［17］，而雙側PAL 患者發生腎上腺皮質功能不全較單側多見，這可能是腫瘤浸潤的直接結果。在診斷時，很少有腎上腺以外的其他部位受累，但在疾病進展過程中，PAL 表現出廣泛累及多個結外區域（如肝、胃和中樞神經系統）的傾向［18］。

4 PAL的診斷與鑒別診斷

4.1 診斷 PAL為一種經組織學證實的淋巴瘤，累及1 或2 個腎上腺，并具有以下兩個特征：①既往無其他部位淋巴瘤病史；②若累及淋巴結或其他器官，其中腎上腺為主要病變部位［14］。由于PAL 缺乏特異性的臨床表現，需結合輔助檢查來進行診斷，B超、腹部CT、MRI、PET-CT、骨髓穿刺、免疫組化染色、染色體核型分析等在協助診斷PAL 中有重要意義。確診需依靠病理學檢查、超聲引導的腎上腺穿刺活檢，由于存在高血壓危象的風險，需排除嗜鉻細胞瘤后方可進行穿刺活檢。對于合并存在腎上腺皮質功能不全者應進行腎上腺素替代治療后再行穿刺活檢，否則可能會加重腎上腺皮質功能不全。PAL術前診斷十分困難，其間質成分少，為乏血供腫瘤，且主要以單一細胞堆積［19］。PAL病理學多表現為腫瘤表面無包膜或包膜不完整，切面灰白色，質脆易碎，顯微鏡下觀察瘤細胞片狀或彌漫狀分布，卵圓形或圓形，胞質少，核仁多見且明顯，核分裂異常，多以畸形核或多葉核為主。瘤細胞間可見薄壁小血管間隔。CT 檢查有一定提示作用，常表現為雙側或單側腎上腺區直徑＞5 cm、混雜密度、邊緣不清楚的不規則形態軟組織腫塊，壞死、囊變常見，可被輕中度強化，腫瘤大者可壓迫周圍組織（包括相鄰血管），此外，腎上腺的浸潤和包埋是其特殊征象［20］。近年來基于惡性腫瘤高攝取葡萄糖的18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描計算機斷層掃描（18F-FDG PET/CT）對淋巴瘤的診斷高度敏感，可以區分原發性和繼發性腎上腺淋巴瘤（SAL），用于PAL 的診斷及鑒別診斷，確定局部淋巴結的受累范圍，也可用于評估化療效果，早期發現殘留及復發病灶［8］。有研究報道 187 例 PAL 中 88%LDH 升高，LDH 可作為 PAL 的腫瘤標記物［7］。PAL 發現時體積較大，雙側多見，約占75%，最大徑中位數約8.0 cm［7］，國內研究報道，雙側占66.7%，最大徑中位數約6.0 cm［19］。總之影像學檢查對PAL 的確診意義有限，大多數患者仍需依靠病理檢查來證實。

4.2 鑒別診斷 PAL 應與SAL、腎上腺轉移癌、ACC、嗜鉻細胞瘤、腎上腺結核、非促腎上腺皮質激素（ACTH）依賴性雙側腎上腺大結節樣增生、腎上腺出血、腎上腺腺瘤、腎上腺囊腫、髓樣脂肪瘤等鑒別。

4.2.1 SAL SAL 為淋巴瘤全身浸潤的局部表現，其病理特征、臨床表現、腎上腺活檢等與PAL 相似。影像學檢查表現為邊界清楚的均質腫塊，常累及同側腎臟和腹膜后淋巴結，可見全身淋巴結腫大和結外器官受累［21］。研究發現，77 例患者中 PAL 28 例，SAL 49 例，PAL 雙側累及和巨大包塊的比例較高，SAL 以Ⅲ、Ⅳ期（95.9%）較多，伴胰腺和骨骼累及較多［22］。

4.2.2 腎上腺轉移癌 腎上腺轉移癌較PAL常見，有原發腫瘤病史，常見有肺癌、乳腺癌、腎癌、黑色素瘤、甲狀腺癌和結腸癌等。轉移癌和PAL的影像學表現較相近，故靠影像學檢查難以鑒別，但轉移癌更易發生壞死或囊變，增強掃描明顯不均勻強化。此外，PAL常伴隨腎上腺皮質功能低下，18F-FDG PET/CT也有助于鑒別診斷，轉移癌除腎上腺示蹤劑濃集外還可見全身其他部位的原發病灶［23］，PAL僅表現為腎上腺示蹤劑濃集。

4.2.3 ACC ACC 常為單個腫瘤，直徑通常>4 cm，邊緣不規則，混雜密度，壞死、出血或鈣化常見，腫瘤常侵及血管，增強后腫塊呈不均勻性強化［24］。功能性ACC 可分泌皮質醇、雄激素等而出現相應癥狀，非功能性ACC 則隱匿進展，出現腹痛、納差、消瘦、惡心等非特征性表現。

4.2.4 嗜鉻細胞瘤 嗜鉻細胞瘤是一種起源于腎上腺髓質的腫瘤，大多數嗜鉻細胞瘤可分泌兒茶酚胺類物質，進而引起相應的臨床癥狀，85%以上的患者伴有持續性或陣發性高血壓及其他一系列代謝紊亂綜合征。大部分患者血漿和尿中兒茶酚胺及其代謝產物濃度升高。腫瘤直徑通常＞3 cm，邊界清楚，T2WI 顯著高信號（亮燈征），出血、壞死及囊性變常見，動態增強掃描明顯強化［25］。

4.2.5 腎上腺結核 腎上腺結核病史較長，可伴泌尿系統結核，常導致腎上腺功能不全。影像學上干酪化期表現為雙側腎上腺彌漫性腫大或腫塊，在腫塊中心或邊緣可見點狀鈣化，增強后呈單環或多環強化，MRI 上病灶內干酪性壞死灶T2W1 呈特征性低信號［26］。

4.2.6 非ACTH 依賴性雙側腎上腺大結節樣增生 非ACTH 依賴性雙側腎上腺大結節樣增生是一種罕見的腎上腺皮質增生性疾病，病因不明，因皮質醇分泌水平的不同，可出現不同的臨床表現如庫欣綜合征、亞臨床庫欣綜合征，24 h 動態血ACTH、皮質醇水平測定，CT 顯示雙側腎上腺結節樣增生改變可與PAL鑒別。

4.2.7 腎上腺出血 腎上腺出血指單側或雙側腎上腺皮質或髓質發生出血，可自發性出血，也可繼發于外傷或其他疾病，其發生率較低，臨床表現不典型。急性或亞急性出血呈均質腫塊，急性出血平掃密度＞50 Hu；陳舊性出血呈不均質腫塊，平掃密度與軟組織相似或更低，可有散在的鈣化灶。

4.2.8 腎上腺腺瘤 腎上腺皮質醇腺瘤可異常分泌皮質醇，引起向心性肥胖、皮膚紫紋、高血壓、糖代謝異常、骨質疏松等一系列臨床表現，患者血或尿中皮質醇濃度異常升高，晝夜節律異常改變，地塞米松抑制試驗不抑制，可與PAL 鑒別。腎上腺醛固酮腺瘤可分泌過多醛固酮，保鈉排鉀，血容量增多，腎素-血管緊張素系統活性受抑制，出現高血壓和低血鉀等臨床表現。血漿醛固酮與腎素活性比值是重要篩查指標，卡托普利試驗是較為常用的確診方法，而雙側腎上腺靜脈采血和基因檢測等在分型診斷上有重要意義。

4.2.9 腎上腺囊腫 腎上腺囊腫可分為內皮囊腫、假性囊腫、上皮囊腫和寄生蟲性囊腫，假性囊腫最常見，典型臨床表現是腹痛和腫塊。良性囊腫有光滑薄壁結構，增強后無強化；而壁厚＞5 mm，增強后囊壁強化，邊緣毛糙或中間有鈣化點表明惡性囊腫可能性較大［27］。

4.2.10 髓樣脂肪瘤 腎上腺髓樣脂肪瘤病理上由成熟脂肪與具有造血功能的骨髓樣組織構成，一般單發，多見于50～70 歲，多無癥狀，腫瘤較大時出現占位現象，少數急性出血可致腹痛及低血壓，多見于>10 cm的腫瘤，CT見大面積脂肪可明確診斷。

5 PAL的治療及預后

PAL治療包括腎上腺切除術、聯合化療、手術后化療、放療、自體干細胞移植、預防性中樞神經系統鞘內注射等綜合治療模式。目前，針對PAL 尚無明確的治療指南可供參考，大多觀點認為利妥昔單抗聯合環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強的松（CHOP）化療可作為腎上腺DLBCL 的一線治療方案。放射治療在PAL 中的作用尚不清楚，因此需要權衡放射治療的潛在益處和其對腎上腺功能的負面影響進行選擇。PAL 的預后不良，盡管初始反應良好，但化療后持續緩解的情況很少，原發部位或中樞神經系統疾病復發的概率更高［12］。RASHIDI 等［7］的研究中PAL 的預后很差，其3、6 和12 個月的生存率分別僅為67%，46%和20%。國內姜濤等［22］研究發現，無論PAL 還是SAL 預后均較差，5 年總體生存率約53.3%，無進展生存率為44.2%，進一步分析發現NK/T 細胞來源和治療僅達到部分緩解或者未緩解，是不良預后的主要因素。含利妥昔單抗的化學療法將預防或減少原發性腎上腺DLBCL 患者的中樞神經系統復發［28］。研究表明，利妥昔單抗+CHOP 化療并結合常規和充分的預防性鞘內注射是有益的，預防性鞘內注射可改善預后［29］。此外，早期自體干細胞移植對高危DLBCL 者有一定療效，預防性鞘內注射和早期自體干細胞移植可提高患者生存率［30］。DLBCL 患者細胞程序性死亡—配體1（PD-L1）表達與非GCB 亞型和EBV 陽性顯著相關，而PD-L1 高表達可能與不良預后相關，對于PD-L1 表達較高或對原發化療耐藥的患者，需要早期使用免疫檢查點抑制劑［31］。腎上腺DLBCL 的預后要比其他器官DLB?CL差得多，中位生存時間僅為20個月［6］。

判斷PAL 患者預后，其主要依靠國際預后指數（IPI），包括年齡、分期、瘤體大小及累及原發灶外病變數目、行為狀態ECOG 評分、血清LDH 水平，另外還需綜合B 癥狀、腎上腺皮質功能低下、β2-微球蛋白水平、起源細胞不同以及基因（Bcl-2、Bcl-6、p53）突變、Ki-67 指數等分子表達綜合分析預測患者預后。同時治療過程中應高度重視疾病的進展、嚴重感染、出血、肺栓塞等可能危及生命的情況發生。

綜上所述，PAL 發病率極低，臨床表現無特異性，對于不明原因發熱、腎上腺意外瘤伴LDH 水平升高、腎上腺皮質功能不全伴腹部不適的患者，尤其要警惕腎上腺淋巴瘤的可能。需進行內分泌功能的評估，借助影像學檢查，必要時行PET-CT 檢查以明確診斷，確診需依靠病理學檢查。早期診斷治療密切關系到患者的生存質量和預后情況，PAL 作為一種罕見病，應引起廣大臨床工作者的關注，加深對本病的研究，進而更好地指導臨床工作。