維生素D與妊娠期糖尿病的相關研究進展

王昕鈺 ，李巧云

（1.鄭州大學第五附屬醫院婦產科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學第五附屬醫院婦產科，河南 鄭州 450000）

0 引言

妊娠期糖尿病（GDM）是糖尿病的一個重要亞型，是指在妊娠期間首次發生或被識別的不同程度的葡萄糖耐受不良[1]，GDM除了會導致大、微血管的損傷外，還與孕婦的流產、畸形、感染等關系密切[2]。流行病學調查顯示，GDM的發病率在世界上呈逐年升高趨勢。在全球范圍內，估計每7個活產中就有1個受到影響。患有GDM的個體也有可能在將來患上2型糖尿病，她們的后代也有可能在以后的生活中患上兒童肥胖和2型糖尿病[3]。Chawla A等研究發現，亞洲女性是罹患GDM的高危因素，其患妊娠期糖尿病的概率是白人女性的5-10倍[4]。自1969年Haussler和Norman發現了人體內存在維生素D受體后[5]，醫學界對維生素D的研究就日漸增多，諸多臨床試驗和動物實驗表明，維生素D與妊娠期糖尿病發病關系密切，有關二者更進一步的研究，也在逐步開展。本文就維生素D的生物學特點、維生素D缺乏的診斷標準及維生素D與妊娠期糖尿病的關系作一文獻綜述。

1 維生素D的生物學特點

大約7.5億年前，海洋浮游生物類固醇分子首先被陽光分解，從那時起，維生素D相關的甾體化合物就被納入復雜海洋生態系統的營養鏈中[6]。

維生素D的本質是一種類固醇激素，與其他維生素不同，它本身并沒有生理功能，只有當其轉化為活性形式的時候，才能發揮作用。人體一旦通過陽光產生維生素D，維生素D就會被轉運到肝臟進行羥基化，產生維生素D的主要循環形式25(OH)D，然后進入腎臟以生物活性激素的形式產生1，25-二羥基維生素D(1，25OH2D)。母體中的25(OH)D可以自由通過人胎盤，胎盤中表達維生素D受體(VDR)的酶CYP27B1可以將25(OH)D轉化為1，25-二羥基維生素D(1，25OH2D)[7]。90%～100%人體所需的維生素D是在受到紫外線照射后內源性產生的，只有很小一部分來自外來的飲食，人體可以通過將皮膚暴露于陽光照射下自身合成，當暴露于陽光下時，波長290-315納米(UVB)的輻射會被皮膚中儲存的7-脫氫膽固醇吸收，這種能量吸收會分裂B環，從而形成維生素原D3[8]。維生素D3在體內的轉化，然后在肝臟和腎臟中代謝[9]。它能增加腸道對鈣和磷的吸收，提高腎臟對鈣的再吸收能力，因此它在調節骨骼內環境平衡中起著至關重要的作用[10]。

2 維生素D缺乏的診斷

雖然對于測量血清中25-羥基維生素D的最佳水平未達成一致意見，但大多數專家將維生素D缺乏定義為25-羥基維生素D水平≤20ng/mL（≤50nmol/L）[11-14]。25-羥基維生素D水平與甲狀旁腺激素水平呈負相關[15-16,18]。當25-OH-D 水平達到 30～40ng/mL（75～100nmol/L），甲狀旁腺激素水平開始穩定在最低點。此外，25-羥基維生素D水平從平均20ng/mL增加到32ng/mL（50～80nmol/L）時，女性腸道鈣轉運增加了45%～65%。根據這些數據，25-羥維生素D水平為 21ng/mL～29ng/mL（52nmol/L～72nmol/L）可被視為維生素D的相對缺乏，≥30ng/mL可被視為維生素D相對充足[17]。當血清中25-羥基維生素D水平較高時，維生素D中毒為≥ 150ng/mL（374 nmol/L）[18]。

高血糖和不良妊娠結局研究（HAPO）表明，在24-28周時，即使在先前認為正常的懷孕范圍內，母體、胎兒和新生兒不良結局的風險也會隨著母體血糖的變化而不斷增加[19]。在回顧了HAPO研究的結果后，許多國際糖尿病研究小組，包括國際糖尿病和妊娠研究協會（IADPSG）[20]和ADA[21]，都采用了24-28周時的75-g OGTT作為篩查和診斷試驗，并定義了新的GDM診斷下限值。這些新標準意味著，與過去相比，將有更多的婦女被診斷患有GDM；例如，在阿聯酋，與舊標準相比，使用新標準診斷GDM的病例更多（37.7%vs12.9%）[22]。我國衛生部于2011年7月1日公布了GDM診斷標準，自2011年12月1日起[23]：建議在首次產前檢查時進行空腹血糖(FPG)測試，排除既往未確診的糖尿病，并在妊娠24 ～ 28周進行糖耐量試驗(OGTT)診斷妊娠期糖尿病。在全球學術界和專業團體中，關于GDM篩查和診斷的爭論仍然存在；例如，在美國，美國婦產科學會繼續建議使用2011年舊診斷標準（100g，3h OGTT 試驗）[24]。

2.1 維生素D與GDM的關系

妊娠期糖尿病（GDM）不僅影響胎兒及新生兒的健康，對母體也有不可忽視的傷害。在母親中，GDM與較高的剖宮產風險和晚期發展為2型糖尿病有關。對于后代來說，GDM與巨大兒、產傷、呼吸窘迫綜合征、胎兒生長障礙和低血糖有關。妊娠合并GDM的婦女所生的孩子將來患葡萄糖不耐癥和肥胖的風險也會增加。與GDM發生相關的各種危險因素包括超重/肥胖、糖尿病家族史等。有研究發現，維生素D與許多不利的母嬰健康結局的風險增加有關[25]。這些因素包括子癇前期和妊娠期糖尿病（GDM）的風險增加，母體炎性細胞因子的產生增加[26]、胰島素抵抗[27]、原發性剖腹產[11]，以及最近母體體重指數（BMI）[28]和產后抑郁癥狀[29]。對于后代，早產風險的增加[11]、小于胎齡（SGA）的嬰兒[11]、新生兒低鈣血癥[12]、嬰兒期佝僂病[30]、哮喘[12]和兒童期肥胖增加[13]已被記錄為與母體缺乏維生素D相關的結果。

維生素D在GDM中的作用尤其重要，有新的證據表明，補充維生素D可以增加胰島素敏感性、改善葡萄糖耐量，并能控制包括妊娠期高血糖在內的代謝變化[31]。維生素D通過結合并激活胰島β細胞中的維生素D受體來調節胰島素的生成，從而有助于維持血糖的動態平衡。但維生素D缺乏主要是損害胰腺B細胞功能還是胰島素敏感性，還是兩者兼有，目前尚無明確共識。動物實驗研究表明，維生素D缺乏會導致大鼠胰腺胰島素釋放受損[32]，一些小型非隨機研究的臨床證據表明，補充維生素D后，胰島素分泌量顯著增加[33]。相反，在一些臨床研究中，低血清25OHD與胰島素抵抗有關[34][35]。此外，維生素D還可以通過影響鈣穩態間接影響糖代謝[36]。

2.2 目前的研究現狀

2000 年，全世界約有1.71億人患有某種形式的糖尿病。到2030年，估計將有3.61億人受到這種疾病的影響[37]。妊娠期糖尿病在某些民族中比在普通人群中發病率更高。例如，在英國，有11205名婦女在多種族產前診所接受妊娠期糖尿病的檢測，其中白人女性0.4%，非洲女性1.5%，亞洲女性3.5%-7.3%，印度女性4.4%，大約1%-4%的混血兒患有妊娠期糖尿病[38]。此外，在美國參加產前護理計劃的糖尿病患者的種族混合人群中，非洲裔美國女性的血糖控制能力明顯低于其他種族[39]。

在一項對居住在悉尼等大都市孕婦的隊列研究中發現，48%的孕婦血清25OHD濃度＜50 nmol/l；母體維生素D缺乏是新生兒佝僂病的公認風險，而且對后代以后的骨礦物質積累也很重要[40]。最近的一項研究還發現，缺乏維生素D的母親所生的嬰兒在出生時腿部長度減少[41]，盡管我們尚未發現母體血清25OHD與嬰兒出生體重、身長或頭圍之間存在關聯。

埃及的一項研究將80名孕婦分為2組：第1組（n=40）名在第24周～28周被診斷為新發妊娠糖尿病的孕婦和第2組（n=40名）同年齡組未患任何葡萄糖耐量癥的孕婦（對照組）。對每位患者進行詳細的病史記錄、全面體檢、75g口服葡萄糖耐量試驗、胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗的穩態模型評估（HOMA-IR）、25-羥基維生素D、血清鈣、磷和甲狀旁腺素進行評估。結果顯示研究組的平均血清維生素D水平之間沒有顯著差異，維生素D和血清胰島素水平之間有統計學意義的負相關（r=-0.369）（P=0.019）和維生素D水平與 HOMA-IR 呈負相關（r=-0.336）（P=0.034），這表明盡管血清維生素D水平與胰島素抵抗呈負相關，但并不能確定其為GDM發生的易感因素[42]。Farrant HJ等人對印度559名孕婦進行了低維生素D對血糖參數的影響的研究，結論表明，血清25-OH-D水平越低，血清胰島素和胰島素原濃度越高，然而，這與妊娠期糖尿病的發生無關[43]。Clifton B對澳大利亞307名孕婦進行了另一項研究，在該研究中，他發現孕婦血清中的維生素D與空腹血糖呈負相關，HOMA-IR評價胰島素及胰島素抵抗[44]。Martinez等人在西班牙的一項針對妊娠期糖尿病婦女的小型研究中表明，許多懷孕女性的血清中維生素D含量較低，并且通過補充維生素D可以改善空腹高血糖癥[45]。2013年，Wei等人研究了維生素D缺乏與不同妊娠結局之間的關系，并得出了妊娠期母親維生素D缺乏癥可能增加子癇前期、GDM和早產的風險的結論[46]。Maghbooli和他的團隊在一項對700多名懷孕24-28周的孕婦進行的橫向研究中發現與正常血糖對照組相比，實驗組母體血清25-羥基維生素D水平較低，他還得出結論，較低的維生素D水平與更高程度的胰島素抵抗（更高的HOMA-IR）相關[47]。

兒童和年輕人也是缺乏維生素D的高危人群。在波士頓[48]的一項研究中，52%的西班牙裔和黑人青少年和48%的白人青春期前女孩的25-羥基維生素D水平低于20ng/mL。其他研究表明，在美國，42%的15至49歲黑人女孩和婦女以及25%和32%的健康學生的25-羥基維生素D水平低于20ng/mL[49]。生活在赤道附近的人在沒有防曬的情況下暴露在陽光下，其25-羥基維生素D-含量高達30ng/mL以上。[50][51]然而，即使在陽光最充足的地區，維生素D缺乏癥也很常見，因為大部分皮膚都被遮擋在陽光下。在沙特阿拉伯、阿拉伯聯合酋長國、澳大利亞、土耳其、印度和黎巴嫩，30%至50%的兒童和成人的25-羥基維生素D含量低于20ng/mL[52][53]。美國科學院建議50歲以下的兒童和成人每天攝入足夠的維生素D為200IU，51至70歲的成人為400IU，71歲或以上的成人為600IU[54]。然而，大多數專家認為，如果沒有足夠的陽光照射，兒童和成人每天大約需要800至1000IU[55]。