依維莫司治療結節性硬化癥相關腎血管平滑肌脂肪瘤的最新進展

郭博昕，蘇瑞平，倪建鑫，武國軍*

（1.西安醫學院，陜西 西安710021；2.空軍軍醫大學西京醫院泌尿外科，陜西 西安710032）

0 引言

結節性硬化癥(Tuberoussclerosiscomplex,TSC)是一種罕見的常染色體顯性疾病，通常由TSC1或TSC2基因突變引起，成人發病率約為1/8000，影響全球多達100萬人[1,2]。該病的特征是幾乎可以累積人體所有的器官及系統，最常見的是位于腦、皮膚、腎臟、肺和心臟的良性腫瘤[2,3]。據統計研究顯示，高達80%的成年TSC患者發生腎血管平滑肌脂肪瘤(Renal angiomyolipoma，RAML)[4-7]。與散發的腎臟AML不同，大多數與TSC相關的腎臟AML(TSC-AML)常常表現為雙側、多個病變[8,9]，并且往往體積更大、結構更復雜，對腎臟產生的負擔更重，出血的風險更高[10,11]。此外，隨著患者年齡的增加，TSC-AML呈進行性生長，這無疑進一步增加了TSC患者發生腹部巨大腫塊、腎功能衰竭或腹膜后急性大出血的幾率，這已經成為成年結節性硬化患者致死最常見的原因[12]。因此治療無癥狀TSC-AML的主要目的是縮小腫瘤體積、保護腎功能和預防急性大出血。

1 發病及治療機制

TSC的致病基因TSC1和TSC2基因分別定位于9q34.3和6p13.3,在85%的TSC患者中檢測到TSC1或TSC2的遺傳缺陷[13,14]。TSC1編碼錯構瘤蛋白(hamartin)，TSC2編碼馬鈴薯蛋白(tubefin)，兩種蛋白與TBC1D7結合形成hamartin/tuberin異二聚體復合物，其限制了哺乳動物的雷帕霉素復合物(mTOR)靶點的激活,負性調節磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/mTOR信號通路（PI3K/AKT/mTOR信號通路），從而調節蛋白質合成、細胞生長和增殖。mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinases，PI3K）家族，其在PI3K/AKT/mTOR信號通路中發揮著重要作用[15]。當TSC1或TSC2缺乏時，hamartin-tuberin異二聚體復合物無法形成，使得mTOR及其下游信號通路過度激活，導致腫瘤細胞核苷酸合成、蛋白質翻譯增加，進而細胞增殖加快、自噬減少，從而導致TSC-AML的發生[16]。這是使用mTOR抑制劑治療TSC的基礎。

依維莫司（everolimus）是一種高效的、選擇性的mTOR抑制劑，其不但可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路信號通路過度激活，從而控制細胞周期蛋白的合成，制腫瘤細胞的分裂增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[17]，同時它們還能通過抑制由血管內皮生長因子誘導的血管內皮增殖，來阻止腫瘤新血管的生成，從而抑制TSC-AML的生長[18,19]。

2 標準劑量依維莫司治療TSC-AML

EXIST-2期臨床試驗研究依維莫司用于治療TSC-AML，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照國際多中心試驗[20],證明了依維莫司給藥對成人TSC-AML患者的療效，顯示依維莫司組在平均口服藥物28.9個月時，54%的患者RAML體積縮小＞50%；治療96周時，RAML體積縮小＞30%和＞50%的患者比例分別為81.6%和64.5%。依維莫司中位治療時間為46.9個月（51.8%患者治療≥4年），AML的緩解率達到58%，中位RAML緩解時間為2.9個月，值得注意的是，服用依維莫司的患者沒有腎錯構瘤出血和腎切除發生[20,21]。這個研究結果奠定了依維莫司治療血管平滑肌脂肪瘤的地位。2012年國際TSC委員會推薦mTOR抑制劑作為治療TSCAML的一線治療方案[22]。目前，依維莫司是國內唯一獲得批準用于治療TSC-AML的mTOR抑制劑。

空軍軍醫大學西京醫院倪建鑫醫師、空軍軍醫大學唐都醫院嚴奉奇醫師等通過對中國西北部接受標準劑量依維莫司治療的TSC-AML患者研究分析，得出在中國西北部TSCAML患者中短期使用依維莫司治療的RAML體積減少率與國外長期(6個月）依維莫司治療相似，但停藥后發生RAML進展的風險更高[23]。這可能意味著在治療TSC-AML時長期使用依維莫司比短期使用更能獲得穩定的療效。

根據近年來觀察發現標準劑量依維莫司在縮小RAML的體積的同時，與其相關的不良事件亦常常發生。EXIST-2期臨床試驗研究也報道了多種與依維莫司相關的不良事件，最常見的不良時間是鼻咽炎和口腔炎（各43%），頭痛，痤瘡和高膽固醇血癥（各30%），尿路感染（28%），口瘡性口炎（26%）和咳嗽（21%），值得注意的是30%的患者在治療期間出現過不同部位的出血，最常見是鼻出血（10%），月經過多（8%）和與正常月經無關的陰道出血（7%）。腎功能保持穩定，不良反應的發生率隨著時間的推移總體呈下降趨勢[20,21]。

3 低劑量依維莫司治療TSC-AML

標準劑量依維莫司治療TSC患者時，TSC-AML在體積減少方面比TSC相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）有更好的反應[24]。這是因為標準劑量依維莫司治療TSC的一部分經驗來自于治療與TSC相關的(SEGA)[24,25]，治療SEGA時有血腦屏障存在，但是腎臟是一個富含血供卻無血腦屏障效應的器官，因此為了縮小顱內SEGA的體積，可能使用了相比于有效治療TSC-AML更大劑量的依維莫司[26]。

我國臺灣學者WeiCC,TsaiJD,SheuJN等回顧性的分析了持續低劑量的依維莫司治療TSC-AML的有效性及安全性，其將11例口服依維莫司劑量由每日2.5mg逐漸增加至每日5.0mg的患者，根據血清依維莫司濃度分為：I組 (＜8ng/mL,n=6)和 II組 (＞8ng/mL,n=5)。第一組的體積縮小率為10.6%-65.2%；第二組的體積縮小率為42.5%-70.6%。I組中3名(50%)患者對依維莫司有反應者，而II組的所有患者(5/5,100%)都對依維莫司有反應。各組間AML體積減少在12個月(P=0.011)、24個月(P=0.006)、36個月 (P=0.014)、48個月(P=0.05)差異有統計學意義。這些結果提示持續低劑量的依維莫司（2.5mg-5.0mg）治療TSC-AML，當保持血藥濃度＞8ng/mL時，可能會有效地減少TSC-AML體積。所有參與者的不良反應均可耐受，包括口腔潰瘍(n=8，72.7%)，痤瘡樣皮膚病變 (n=3，27.3%)和高脂血癥 (n=4，36.4%)，觀察期間無進一步嚴重不良事件[27]。這一研究研究顯示，持續低劑量依維莫司治療（2.5mg-5.0mg）可以使TSC-AML收縮體積，當依維莫司血藥濃度＞8ng/mL時縮瘤效果更好。低劑量依維莫司治療所帶來的更好的耐受性、經濟性，可能為患者帶來更長的治療時間。這項研究也為未來低劑量依維莫司治療TSC-AML的研究提供了基礎。但這一研究樣本量較少，為單中心研究，未與標準劑量治療效果對比,這些都需要進一步完善。

4 討論

作為一種腎臟良性腫瘤，TSC-AML治療的總體原則是最大限度地保留腎臟功能，延長患者生存時間，減少腫瘤破裂出血的發生。標準劑量依維莫司作為一種無創性的治療方法，目前以作為治療無癥狀的，進行性生長，最大直徑＞3cm的成年TSC-AML患者的一線治療方案[22]，其同時亦可明顯改善患者顱內病變，面部血管纖維瘤及指（趾）甲纖維瘤等癥狀。低劑量依維莫司治療TSC-AML已成為一種可能，但仍需更多的有效性及安全性的相關數據支持，一旦低劑量依維莫司治療TSC-AML行之有效，就有可能減少長期服用依維莫司出現不良事件的可能性，并且可以減輕患者沉重的經濟負擔，使患者接受更為長期的治療成為可能，這些與患者終身受益密切相關，這是需要我們泌尿外科醫生所探索的。