非藥物治療方法在糖尿病中的應(yīng)用

王曉菲，鄒愛標，王華林

(1.武漢英紐林生物科技有限公司，湖北 武漢 430345 ；2.清華海峽研究院醫(yī)學營養(yǎng)（MMT）研究中心，福建 廈門361006；3.武漢輕工大學生物與制藥工程學院，湖北 武漢 430023）

0 引言

糖尿病是當前威脅人類健康的最重要的慢性非傳染性疾病之一，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟公布的糖尿病流行病學和數(shù)據(jù)顯示，全球20-79歲成年人共有3.82億患糖尿病，患病率高達8.3%。中國已經(jīng)成為世界上糖尿病患者最多的國家，根據(jù)第5次全國糖尿病的流行病學調(diào)查，近30年，中國糖尿病患病率由1980年的0.67%增加至9.7%。我國糖耐量受損（imparired glucose tolerance,IGT）的患病率已經(jīng)高達15.5%。經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)糖尿病患病率高于不發(fā)達地區(qū)，城市高于農(nóng)村，男性、低受教育程度是糖尿病的易患因素[1]。

1 減重與糖尿病緩解臨床試驗

中國糖尿病患病率在過去40年間急劇增長。以往的觀點認為，β細胞功能障礙是中國人2型糖尿病的主要發(fā)病機制。但β細胞功能障礙不足以解釋糖尿病患病率在過去40年間急劇增長。同時，隨著國人生活方式演變，肥胖與2型糖尿病患病率呈平行上升趨勢。上海瑞金醫(yī)院寧光院士、王衛(wèi)慶團隊通過對約9.5萬人的分析證實：相比β細胞功能障礙，肥胖影響的胰島素抵抗是中國糖尿病更重要的危險因素[2]。

英國紐卡斯爾大學的Roy Taylor教授認為，減肥能夠緩解糖尿病是因為2型糖尿病與肝臟和胰島內(nèi)多余的脂肪關(guān)系密切。“雙惡性循環(huán)”假說認為，飲食不當導致能量過多使得相當一部分脂肪堆積在肝臟，這讓肝臟產(chǎn)生了胰島素抵抗，也就是說肝細胞對正常濃度的胰島素產(chǎn)生反應(yīng)不足的現(xiàn)象，需要更高水平的胰島素濃度才能對其產(chǎn)生反應(yīng)。而胰島素本身也有促進肝臟脂肪合成的功能，又加劇了肝內(nèi)脂肪的堆積水平。脂肪的增加亦會在胰島堆積，使得胰島素分泌受到影響[3]。

2014 年，Roy Taylor與格拉斯哥大學的教授Mike Lean啟動了大規(guī)模的臨床試驗（DiRECT），在49個基層醫(yī)療機構(gòu)招募了298名近6年內(nèi)確診為糖尿病、體重指數(shù)偏高（BMI 27-45）的受試者參與了為期12個月的試驗。2018年，柳葉刀發(fā)表結(jié)果，采取積極的飲食限制管理，可以使近半數(shù)受試者實現(xiàn)糖尿病癥狀的完全緩解，而且很可能不再依賴藥物治療。在12個月內(nèi)如果能減肥15Kg以上，糖尿病癥狀的緩解率更是達到86%[4]。2019年柳葉刀子刊的DiRECT兩年結(jié)果表明，持續(xù)兩年的減肥可維持2型糖尿病的臨床緩解效果，其中對于減重超過15Kg的病人，可實現(xiàn)無需藥物即可保持HbA1C＜6.5%[5]。2020年柳葉刀上發(fā)表的卡塔爾的對147名早期2型糖尿病患者的干預研究證實，經(jīng)過一年的體重干預，干預組平均減重11.95Kg，60%的患者病況得到緩解，而超過30%的患者顯示病情可達到逆轉(zhuǎn)[6]。

2 代謝手術(shù)與糖尿病治療

代謝手術(shù)包括胃旁路術(shù)、垂直套筒胃切除術(shù)、腹腔鏡下胃綁扎術(shù)、膽胰分流術(shù)，通常可改善糖尿病患者的癥狀。代謝手術(shù)被推薦作為III類（BMI≥40）及II類（BMI在35-40之間）2型糖尿病患者的治療方案之一，對于I類（BMI在30到35之間）的2型糖尿病患者，也應(yīng)該考慮代謝手術(shù)[7]。

除了常規(guī)的手術(shù)，新的手段也在研發(fā)中。其中Fractyl Laboratories 公司近期就公布了REVITA-2 研究的最新臨床數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)闡明了在接受 Revita 治療后2型糖尿病患者獲得有益效果和代謝疾病參數(shù)顯著改善背后的機制。Revita 是該公司研發(fā)的一種被稱為十二指腸粘膜表面重修術(shù)（DMR）的新型內(nèi)鏡手術(shù)。REVITA-2 研究先前已經(jīng)公布了一項隨機、假手術(shù)（Revita 導管插入腸道但不進行任何治療）對照的臨床試驗結(jié)果。試驗結(jié)果表明，與假手術(shù)相比，Revita 治療可有效降低2型糖尿病患者和非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的血糖（HbA1c）并減少這些患者的肝臟脂肪[8]。

3 微生態(tài)療法與糖尿病

腸道菌群是人體腸道內(nèi)微生物群落的總稱。很多研究表明，腸道菌群刺激腸道代謝所產(chǎn)生的細胞因子會影響機體對胰島素的敏感性和葡萄糖代謝的效率[9,10]。糖尿病在出現(xiàn)陽性臨床指標之前，往往有長期飲食不均衡的現(xiàn)象，即糖、鹽及脂肪攝入增多，膳食纖維攝入相對不足，長期的飲食結(jié)構(gòu)改變，會導致腸道菌群的失調(diào)，腸道菌群失調(diào)會導致腸黏膜通透性改變、誘導腸道免疫及糖脂代謝的異常出現(xiàn)陽性臨床癥狀[11]。因此調(diào)整腸道菌群，恢復腸道微生態(tài)的平衡成為糖尿病治療中的一個重要手段。

益生元是一種膳食補充劑，通過選擇性的刺激一種或少數(shù)幾種聚落中的細菌的生長與活性對寄主產(chǎn)生有益的影響從而改善寄主健康。常見的益生元的種類有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖等[12]。

北京協(xié)和醫(yī)院一項針對75例糖尿病患者的臨床研究證實，每天補充菊粉型纖維素15g，八周后可使2型糖尿病患者空腹血糖降低15%左右，胰島素抵抗指數(shù)降低25%左右，糖化血紅蛋白降低10%左右，同時可使糖尿病患者總膽固醇降低10%左右，低密度脂蛋白降低15%左右[13]。

另一項在武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院和黃陂區(qū)中醫(yī)院進行的對588例2型糖尿病患者的臨床干預研究。患者經(jīng)過2個試驗周期，觀察期（為期4周）給予單純藥物治療，營養(yǎng)干預其（為期12周）在藥物治療基礎(chǔ)上，接受菊粉益生元營養(yǎng)強化干預。結(jié)果表明每天攝入20g的菊粉型益生元，患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖相比試驗前和觀察期均有明顯降低，血脂代謝明顯改善，患者的體重也得到了控制[14]。

除了益生元，益生菌在糖尿病的治療在中也有廣泛的應(yīng)用。其中一項研究把60位2型糖尿病病患隨機分為兩組，服用益生菌補充劑或者安慰劑六周。通過補充益生菌制劑（包括乳桿菌屬、雙歧桿菌書以及鏈球菌屬的菌株，共七種），可以使空腹血糖水平顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平顯著上升。胰島素、甘油三酯、總膽固醇、胰島素抵抗和人體測量值（包括體重、腰圍和體重指數(shù)）沒有顯著變化[15]。

上海國家內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學中心上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科王衛(wèi)慶教授團隊設(shè)計并開展了PREMOTE研究（小檗堿聯(lián)合益生菌治療初發(fā)2型糖尿病患者的多中心前瞻性干預研究），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在抗生素預處理后，益生菌聯(lián)合小檗堿在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）方面顯著優(yōu)于安慰劑，并較小檗堿更有效降低胰島素抵抗[16]。

4 營養(yǎng)素的補充與糖尿病治療

4.1 維生素C

維生素C（Vitamin C ，Ascorbic Acid）又叫L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素。食物中的維生素C被人體小腸上段吸收。一旦吸收，就分布到體內(nèi)所有的水溶性結(jié)構(gòu)中，正常成人體內(nèi)的維生素C代謝活性池中約有1500mg維生素C，最高儲存峰值為3000mg維生素C。多年來經(jīng)動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，維生素C可以降低血膽固醇含量，增強免疫力，增加毛細血管彈性，促進創(chuàng)口和手術(shù)切口愈合，防治感冒，促進生長發(fā)育，防治慢性汞、鉛等金屬性中毒，防止衰老，預防腫瘤等。

在一項選取25名前驅(qū)糖尿病患者、29名2型糖尿病患者（僅接受飲食管理或二甲雙胍治療）、35名血糖正常的健康進行對照的研究中，2型糖尿病患者的血漿維生素C濃度顯著低于健康人，前驅(qū)糖尿病及2型糖尿病患者的維生素C缺陷的比例更高。研究提示有吸煙史的人、前驅(qū)糖尿病/2型糖尿病患者、肥胖者需要更多的維生素C[17]。

4.2 鋅

鋅是人體必需的微量元素之一，在人體生長發(fā)育、生殖遺傳、免疫、內(nèi)分泌等重要生理過程中起著極其重要的作用，鋅存在于眾多的酶系中，如碳酸酐酶、呼吸酶、乳酸脫氫酸、超氧化物歧化酶、堿性磷酸酶、DNA和RNA聚中酶等中，是核酸、蛋白質(zhì)、碳水化合物的合成和維生素A利用的必需物質(zhì)。具有促進生長發(fā)育，改善味覺的作用。缺鋅時易出現(xiàn)味覺嗅覺差、厭食、生長緩慢與智力發(fā)育低于正常等表現(xiàn)。

納入36個研究，涉及32項隨機對照試驗、14個國家的1700名受試者，通過薈萃分析評估補鋅在預防和管理糖尿病方面的影響；與對照組相比，補鋅組的受試者空腹血糖、2h餐后葡萄糖、空腹血胰島素、 HOMA-IR、糖化血紅蛋白和高敏C反應(yīng)蛋白濃度顯著降低。在糖尿病患者和接受無機鋅補充劑的患者中，補鋅對改善空腹血糖效果尤佳[18]。

4.3 葉酸

葉酸（folic acid）維生素B復合體之一，相當于蝶酰谷氨酸（pteroylglutamic acid，PGA），是米切爾（H.K.Mitchell，1941）從菠菜葉中提取純化的，故而命名為葉酸。有促進骨髓中幼細胞成熟的作用，人類如缺乏葉酸可引起巨紅細胞性貧血以及白細胞減少癥，對孕婦尤其重要。

哥倫比亞大學、德克薩斯州立大學和上海交通大學的研究人員在糖尿病頂級期刊Diabetes Care上發(fā)表了一項對4704名18-30歲的美國受試者30年的隨訪研究，他們發(fā)現(xiàn)葉酸的攝入量與糖尿病的患病率呈負相關(guān)，其機制可能與葉酸參與調(diào)控Hcy水平，胰島素敏感性和全身性炎癥有關(guān)[19]。

5 糖尿病的健康教育

糖尿病的健康教育，是重要的基礎(chǔ)治療措施之一。良好的健康教育可充分調(diào)動患者的主觀能動性，積極配合治療有利于疾病控制達標，防止各種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，降低耗費和負擔，使患者和國家受益。在中國西南農(nóng)村的一項調(diào)查表明，接受更多教育有助于防控糖尿病。獲取我國西南農(nóng)村地區(qū)患病率數(shù)據(jù)后，據(jù)社會經(jīng)濟層次不同，考察群眾意識、治療以及控制趨勢。結(jié)果顯示，從2009年到2016年，糖尿病及前期患病率、對病的意識、治療和控制率均有提升。高收入人群糖尿病及前期患病率更高；受過高等教育患者對疾病的認知、控制和治療顯著高于對照組[20]。

6 飲食的變化與糖尿病治療

飲食是2型糖尿病治療的關(guān)鍵組成部分，通常建議2型糖尿病患者睡前食用零食。Clinical Nutrition近期發(fā)表了一項有關(guān)2型糖尿病患者睡前零食選擇的短期隨機對照試驗。該試驗表明，與高碳水化合物高蛋白質(zhì)的睡前零食（酸奶）相比，低碳水化合物高蛋白質(zhì)的睡前零食（雞蛋），更能幫助2型糖尿病患者控制空腹血糖、夜間血糖和胰島素水平，其胰島素敏感性指標也更優(yōu)。但與無睡前零食相比，兩種睡前零食在糖代謝指標上均沒有產(chǎn)生統(tǒng)計學差異。未來還需進一步實驗探討低碳水化合物的睡前零食對血糖控制和糖尿病相關(guān)結(jié)果的長期影響[21]。

生酮飲食（KD）幾乎完全規(guī)避碳水化合物和過多蛋白質(zhì)，脂肪攝入量＞總熱量的70%，從而“生酮”。目前科學上的證據(jù)并不足以支持生酮飲食能夠治療肥胖和2型糖尿病，生酮飲食的特點反而可能導致一些其他的健康風險。生酮飲食并不能顯著改善低密度脂蛋白膽固醇（導致動脈粥樣硬化）和脂蛋白水平，甚至會導致其水平顯著上升[22]。

7 運動與糖尿病治療

一般建議糖尿病病人進行一些有氧運動。比如慢跑，瑜伽，游泳，快走等等。這些運動節(jié)奏相對比較緩和，不會增加心肺的負擔。研究表明有氧運動可以提升2型糖尿病患者的心血管功能[23]。多項研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的體育鍛煉或心肺健康與分辨菌群的α多樣性呈正相關(guān)，體育活動與糞便中短鏈脂肪酸的濃度成正相關(guān)[24]。糖尿病患者在鍛煉時，肌肉組織直接從血液中獲得葡萄糖以滿足能量來源需求，這不依賴于胰島素，對血糖控制有積極的意義[25]。而且有研究表明，水上運動比陸地運動更有助于降低糖化血紅蛋白[26]。

8 其他的治療方式

8.1 靜磁場和靜電場

地球上的生命在弱靜磁場和靜電場的存在下經(jīng)過了數(shù)十億年，幾乎所有形式的生命體均能感知靜態(tài)電磁場（EMF）、地理空間制圖和遠程導航[27,28]。有研究稱由EMF誘導的方向性反應(yīng)是通過調(diào)節(jié)內(nèi)在氧化還原反應(yīng)，特別是通過與順磁性自由基的量子自旋態(tài)相互作用來介導的。葡萄糖代謝也在電磁場的存在下進化，并逐漸被認為受氧化還原平衡，即促氧化劑和抗氧化劑的平衡的調(diào)節(jié)[29]。

美國愛荷華州大學醫(yī)院和診所兒科和醫(yī)學遺傳學與基因組學研究團隊Calvin S.Carter在Cell上發(fā)表的文章研究發(fā)現(xiàn)靜磁場和靜電場（sBE）聯(lián)合作用可增強胰島素敏感性，并通過激活全身性氧化還原反應(yīng)調(diào)節(jié)胰島素敏感性，且不會產(chǎn)生不良反應(yīng)[30]。

8.2 人工組裝蛋白-IC7Fc

白介素-6(IL-6)和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)在小鼠和人中均被報道可以控制體重并且增強胰島素的敏感性[31,32]。但遺憾的是，IL-6本身是促炎的，因此限制了其藥用價值。而對于CNTF而言，盡管人源的CNTF-Axokine已經(jīng)被用于治療肌萎縮性側(cè)束硬化(amyotrophic lateral sclerosis)的臨床試驗,但人們發(fā)現(xiàn)在治療過程中體內(nèi)會產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，由于擔心帶來的副作用，所以這項臨床試驗也被叫停了[33]。2019年9月26日，來自澳大利亞Garvan醫(yī)學研究機構(gòu)的Mark A.Febbraio教授的科研團隊在Nature上發(fā)表研究，他們另辟蹊徑，通過對IL-6和CNTF進行“取長補短”得到了一個新的人工組裝蛋白-IC7Fc,并且有望用于治療2型糖尿病。IC7Fc可以減少小鼠的肝臟脂肪變性，增加肝臟脂肪酸氧化和胰島素分泌，從而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，抑制體重增加；與其他藥物不同，IC7Fc可以同時增加胰高血糖素和腸促胰島素反應(yīng)；另外，IC7Fc可通過激活轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YAP1增加或防止骨骼肌質(zhì)量丟失；在非人靈長類動物中，IC7Fc治療未導致炎癥或免疫原性跡象[34]。

9 結(jié)語

糖尿病作為一種持續(xù)增長的慢性病，已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題，對患者和國家都帶來了巨大的影響。除了常見的藥物治療，相關(guān)科研人員也在積極尋找非藥物治療的方式，讓更多的患者可以擺脫藥物的桎梏。本文選取了糖尿病非藥物治療中的一些科研進展，其中一些治療是手段已經(jīng)使患者實現(xiàn)了減藥和停藥，甚至達到了臨床治愈的目標。糖尿病的非藥物治療必將是未來糖尿病治療的新方向和新目標。