N-乙酰半胱氨酸在肺部疾病中應用的研究進展

蔡雨春 ，姚冬

（1.桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，廣西 桂林 541000；桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸疾病實驗室，廣西 桂林541000）

0 引言

n -乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽的前體，在機體中起著強大的抗氧化和自由基清除劑的作用。NAC可口服、靜脈注射或霧化使用。由于NAC在應激、感染、毒性損傷和炎癥條件下對一氧化氮系統(tǒng)的抗氧化作用，NAC在呼吸系統(tǒng)疾病如慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化和急性呼吸窘迫綜合征等疾病中的應用引起了人們的興趣。本文將對NAC在幾種常見呼吸系統(tǒng)疾病治療中的作用進行闡述。

1 NAC在慢性阻塞性肺疾病治療中的應用

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種常見的、可治療的、可預防的氣道疾病，以持續(xù)性氣流受限為特征，其進行性氣流受限與氣道和肺組織對有害顆粒或氣體(如香煙煙霧)的異常炎癥反應有關(guān)[1]。COPD是老年人最常見的呼吸系統(tǒng)疾病。2017年，COPD導致320萬人死亡，到2030年將成為世界第三大死亡原因[2]。全球慢性阻塞性肺疾病倡議（GOLD）在其2019年建議中指出，使用N-乙酰半胱氨酸（NAC），羧甲司坦和其他粘液溶解劑/抗氧化劑可能有助于改善整體健康狀況并預防急性加重[3]。

COPD和慢性支氣管炎患者被納入一項隨機、對照、雙盲試驗，患者除了他們?nèi)粘７玫暮粑幬铮邮芸诜﨨AC(1800毫克)或匹配的安慰劑，每天兩次，持續(xù)8周。這項為期8周的試驗顯示在COPD和慢性支氣管炎患者中使用非常高劑量的NAC無任何臨床益處[4]。在一項雙盲，安慰劑對照的RCT中，NAC成功使AECOPD患者的C反應蛋白水平，白介素8水平正常化，并改善了咳痰[5]。一項單中心、前瞻性、介入性研究表明，在慢性阻塞性肺病急性加重患者的治療方案中，高劑量NAC可能在喘息、呼吸困難、氧和二氧化碳分壓以及氧飽和度方面有有益的結(jié)果[6]。一項大樣本量的隨機、安慰劑對照試驗表明，高劑量口服NAC(1200毫克/天)1年可顯著降低COPD患者的惡化率和改善生活質(zhì)量[7]。一篇慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病的粘膜溶解劑與安慰劑的Cochrane回顧總結(jié)表明，對于COPD或慢性支氣管炎患者來說，粘液溶解劑可以減少發(fā)作次數(shù)、加重和住院天數(shù)，但是對生活質(zhì)量或肺功能沒有太大改善[8]。目前臨床試驗顯示NAC治療COPD的療效仍有爭議，需要更多的試驗來進一步驗證。

2 NAC在特發(fā)性肺纖維化治療中的應用

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種特殊的慢性、進行性、纖維化的肺間質(zhì)性疾病[9]，其中正常的肺實質(zhì)逐漸被改變的細胞外基質(zhì)取代，肺泡結(jié)構(gòu)被破壞。這些變化導致肺順應性下降，氣體交換受損，最終導致呼吸衰竭和死亡[10]。IPF的發(fā)病機制仍未完全闡明，有證據(jù)表明，IPF患者表現(xiàn)出較高水平的氧化生物標記物和較低水平的抗氧化生物標記物[11]。目前針對IPF的治療選擇有限，NAC作為抗氧化藥物，在治療IPF中具有廣闊的應用前景。

有研究表明，NAC可能是治療TT基因型Toll交互蛋白編碼基因rs3750920單核苷酸多態(tài)性相關(guān)IPF患者的有效藥物[12]。根據(jù)前幾年出現(xiàn)的臨床試驗，NAC治療IPF的療效仍存在爭議。雖然一些研究表明NAC治療對IPF患者有好處，并減緩肺功能的惡化，特別是強迫肺氣量(FVC)的下降[13]，但也有研究表明NAC治療對IPF沒有好處。一項隨機對照試驗表明，與安慰劑相比，NAC對于肺功能輕度至中度受損的特發(fā)性肺纖維化患者的用力肺活量沒有顯著的改善[14]。另一項有81例患者參與的48周、隨機、開放、多中心的3期臨床試驗比較了吡非尼酮聯(lián)合吸入n -乙酰半胱氨酸352.4 mg每日兩次與單獨吡非尼酮治療IPF患者的療效及耐受性。主要療效指標是FVC的年度下降率。結(jié)果分析顯示吡非尼酮聯(lián)合吸入n -乙酰半胱氨酸治療的患者的FVC下降幅度大于單獨吡非尼酮治療的患者[15]，提示吸入NAC聯(lián)合吡非尼酮可能會導致IPF患者預后變差，應謹慎聯(lián)合使用。

但是臨床試驗因為樣本量小限制了可以從數(shù)據(jù)中得出的結(jié)論。最近更新的一篇系統(tǒng)回顧和meta分析中，對21個試驗中的1354名患者進行了關(guān)于NAC治療IPF的有效性和安全性的評估。數(shù)據(jù)匯總分析顯示，NAC治療顯著降低了FVC、DLCO的下降，改善了6MWT結(jié)果，穩(wěn)定了IPF患者的PaO2參數(shù)。最終分析結(jié)果顯示NAC治療是一種可減少IPF患者肺功能下降的安全有效的治療方式[16]。但是，目前臨床試驗由于研究方法、樣本量等缺陷，NAC治療IPF的療效仍有爭議，需要設計更大樣本量的高質(zhì)量、多中心隨機對照試驗以闡明這些結(jié)果。

3 NAC在急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征治療中的應用

急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)是一種急性缺氧性肺功能不全，表現(xiàn)為肺毛細血管通透性增加，炎癥細胞浸潤增強，彌漫性肺泡和間質(zhì)水腫[17]。ALI的臨床表現(xiàn)為進行性低氧血癥或急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)，甚至可發(fā)展為致命性呼吸衰竭[18]。雖然ALI/ARDS的發(fā)病機制和分子機制的研究取得了顯著進展，但其發(fā)病率和病死率仍較高，是世界范圍內(nèi)的一大問題[19]。近期研究報道ALI/ARDS占所有重癥監(jiān)護病房(ICU)住院人數(shù)的10%以上，占所有住院人數(shù)的4%[20]。

大量動物實驗研究了NAC在急性肺損傷中的作用。在全氟異丁烯吸入導致的急性肺損傷小鼠模型中，預防性使用NAC可明顯提高致死劑量全氟異丁烯染毒小鼠的存活率,這個結(jié)果可能與預防性使用NAC能夠調(diào)節(jié)肺組織內(nèi)氧化-還原系統(tǒng),有效保護染毒動物的靶器官相關(guān)[21]。急性肺損傷是嚴重損傷和缺血再灌注后死亡的主要原因。在大鼠缺血再灌注模型中，乙酰半胱氨酸和阿托伐他汀聯(lián)合預處理明顯降低組織TNF-α和IL-1β水平，明顯降低肺損傷評分和濕干重比率。實驗結(jié)果表明乙酰半胱氨酸和阿托伐他汀預處理對大鼠腸系膜缺血再灌注損傷模型的保護作用[22]。

目前還沒有有效的藥物治療ALI/ARDS，NAC作為最常用的抗氧化劑已應用于臨床實踐。有臨床研究表明，肝素、NAC和沙丁胺醇聯(lián)合霧化可降低煙霧吸入后ALI患者的死亡率并改善其肺損傷評分[23]。對于輕至中度ALI患者，靜脈注射NAC (40mg/kg/day) 3天可顯著改善全身氧合，減少呼吸支持的需要，也可輕微降低死亡率[24]。一篇納入5項隨機對照試驗包含183例患者的meta分析顯示，與對照組相比，NAC治療縮短了成人ARDS患者重癥監(jiān)護病房住院時間，但不能降低患者死亡率。提示NAC對ARDS的臨床益處有限。但是此meta因納入的試驗和患者較少，統(tǒng)計效力可能受到影響，未來需要更多的臨床試驗來為NAC在ARDS治療的安全性和有效性提供證據(jù)。

4 NAC在COVID-19的防治作用

由嚴重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒-2 (SARS-CoV-2)引起的2019新型冠狀病毒病(COVID-19)已成為全球持續(xù)大流行。已知COVID-19會引起多系統(tǒng)器官功能障礙，并導致顯著的發(fā)病率和死亡率。目前針對COVID-19的治療策略未能有效降低死亡率，尤其是老年患者的死亡率。

在SARS-Cov-2中，病毒復制需要主蛋白酶(Mpro)。Guthappa提示NAC可能與Mpro的活性位點Cys145結(jié)合，可能抑制其蛋白酶活性，進而抑制病毒復制[25]。在嚴重的COVID-19患者中，SARS-cov-2感染經(jīng)常導致淋巴細胞減少，尤其是T細胞[26]。NAC可以增加人T細胞的細胞內(nèi)的谷胱甘肽，并阻斷由促凋亡Fas抗原/ Fas配體致死信號（該信號在諸如HIV，HCV和流感病毒感染過程中上調(diào)）誘導的凋亡[27]。NAC (600mg, bid)治療組患者的臨床確診肺炎明顯少于安慰劑組(26.6% VS 46.6%)[28]。另一項研究表明，口服(600mg, bid) NAC可顯著降低TNF和丙二醛(MDA)的水平，并顯著改善氧化應激[29]。

在一個病例報告中，一名64歲男性COVID-19患者接受抗生素、抗病毒藥物和呼吸支持治療，但在入院后第13天出現(xiàn)呼吸衰竭。在其他治療方法的配合下，連續(xù)11天NAC大劑量(10-15 g)霧化吸入顯著改善了危重狀況，經(jīng)過26天的機械通氣在住院治療46天后出院[30]。另外2例COVID-19患者通過口服和靜脈注射谷胱甘肽、NAC和硫辛酸有效治療呼吸困難[31]。最近，Ibrahim等人在一項更大規(guī)模的隊列研究中證明，靜脈注射NAC可顯著改善10例（年齡在38歲至71歲之間）嚴重呼吸機依賴型COVID-19患者的病情，其中包括1例葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥患者。靜脈注射NAC可顯著降低炎癥標志物，如C反應蛋白和鐵蛋白，并改善肺功能。8名患者最終出院，另有2名患者在論文發(fā)表時病情有所好轉(zhuǎn)[32]。這些臨床實踐進一步證明了NAC在COVID-19治療中的有效性。但是在一項納入了135例嚴重Covid-19患者(確診或疑似，其氧血紅蛋白飽和度低于94%或呼吸率高于24次/分鐘)的雙盲、隨機、安慰劑對照、單中心試驗中，患者隨機接受NAC 21 g(約300 mg/kg)持續(xù)20小時或葡萄糖5%，主要評估指標是需要機械通氣，次要指標為機械通氣時間、入ICU時間、ICU時間、死亡率。最終分析結(jié)果表明給予高劑量NAC不影響嚴重Covid19的病情變化[33]。這些臨床實踐進一步證明了NAC在COVID-19治療中的有效性，但是也進一步提示一旦發(fā)生MOF或嚴重膿毒癥，患者可能不會受益于任何NAC的管理[27]。而綜上可知，NAC有潛力改進COVID-19的治療策略。

5 總結(jié)

近年來，NAC因其價格低廉，毒副作用小，并具有化痰、抗氧化、抗炎、抗纖維化等生物活性廣泛用于各種各種臨床疾病中，尤其呼吸系統(tǒng)疾病。尤其在COVID-19全球持續(xù)大流行中，很多臨床實踐證明了NAC在COVID-19治療中的有效性。但綜上可知，NAC在很多試驗及臨床治療中療效尚有爭議，未來需要更多的臨床試驗來進一步驗證NAC在呼吸系統(tǒng)疾病治療中的作用。